李乐辉 杨远征 林润 洪丽明

摘 要 目的：比较不同剂量血必净注射液联合乌司他丁注射液治疗脓毒症合并急性肺损伤（ALI）的临床效果及安全性。方法：收集2015年7月-2019年11月于我院重症医学科治疗的脓毒症合并ALI患者115例，根据治疗方法的不同将其分为对照组（26例）、低剂量组（29例）、中剂量组（30例）、高剂量组（30例）。对照组患者在常规治疗的基础上静脉滴注乌司他丁注射液30万单位，q8 h，连续5 d;低剂量组患者在对照组基础上静脉滴注血必净注射液50 mL，bid，连续7 d;中剂量组患者在对照组基礎上静脉滴注血必净注射液100 mL，bid，连续7 d;高剂量组患者在对照组基础上静脉滴注血必净注射液100 mL，qid，连续7 d。比较4组患者治疗前后血清炎症因子（白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、超敏C反应蛋白）、呼吸功能指标[血氧分压（PaO2）、氧合指数（PaO2/FiO2）、肺血管外肺水指数（ELWI）]和相关评分（急性生理和慢性健康状况评分Ⅱ和全身性感染相关性器官功能衰竭评分），并记录机械通气时间及重症监护病房（ICU）住院时间、28 d病死率和不良反应发生情况。结果：治疗前，4组患者血清炎症因子水平、呼吸功能指标和相关评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，4组患者的血清炎症指标水平、ELWI、相关评分均较治疗前显著降低，且低、中、高剂量组均显著低于对照组，高剂量组显著低于低、中剂量组（P<0.05）;4组患者的PaO2、PaO2/FiO2均较治疗前显著升高，且低、中、高剂量组均显著高于对照组，高剂量组显著高于低、中剂量组（P<0.05）。低、中、高剂量组患者的机械通气时间及ICU住院时间均显著短于对照组（P<0.05），但各剂量组上述指标组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。4组患者的28 d病死率组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），且未见严重的不良反应发生。结论：不同剂量血必净注射液联合乌司他丁注射液均可显著降低脓毒症合并ALI患者的血清炎症因子水平，改善其肺功能，减轻其器官衰竭程度;加用高剂量血必净注射液的效果更为明显且不影响治疗的安全性。

关键词 血必净注射液;乌司他丁;脓毒症;急性肺损伤;剂量;疗效;安全性

ABSTRACT   OBJECTIVE： To compare clinical effect and safety of different doses of Xuebijing injection combined with Ulinastatin injection in the treatment of sepsis complicated with acute lung injury （ALI）. METHODS： Totally 115 patients diagnosed as sepsis complicated with ALI were collected from Jul. 2015 to Nov. 2019 in intensive care unit of our hospital. According to therapy method， the patients were divided into control group （26 cases）， low-dose group （29 cases）， medium-dose group （30 cases）， high-dose group （30 cases）. The control group received Ulinastatin injection 300 thousands u intravenously， q8 h， for consecutive 5 days， on the basis of routine treatment. On the basis of control group， low-dose group additionally received intravenous drip of Xuebijing injection 50 mL， bid， for consecutive 7 days; medium-dose group additionally received intravenous drip of Xuebijing injection 100 mL， bid， for consecutive 7 days; high-dose group additionally received intravenous drip of Xuebijing injection 100 mL， qid， for consecutive 7 days. The serum inflammatory factors （IL-6， TNF-α， CRP）， respiratory function indexes （PaO2， PaO2/FiO2， ELWI） and related scores （APACEⅡ score and SOFA score） were compared among 4 groups before and after treatment， and mechanical ventilation time， ICU hospitalization time， 28-day mortality rate and adverse reactions during the treatment were recorded. RESULTS： Before treatment， there was no statistical significance in serum inflammatory factors， respiratory function indexes or related scores among 4 groups （P>0.05）. After treatment， serum inflammatory factors， ELWI and related scores of 4 groups were decreased significantly; the low-dose， medium-dose and high-dose groups were significantly lower than the control group; the high-dose group was significantly lower than the low-dose and medium-dose groups （P<0.05）. PaO2 and PaO2/FiO2 of 4 groups were increased significantly， compared with before treatment; the low-dose， medium-dose and high-dose groups were significantly higher than the control group; the high-dose group was significantly higher than the low-dose and medium-dose groups （P<0.05）. The mechanical ventilation time and ICU hospitalization time in the low-dose， medium-dose and high-dose groups were significantly shorter than control group （P<0.05）， but there was no statistical significance in above indexes among different doses groups （P>0.05）. There was no statistical significance in 28-day mortality among 4 groups （P>0.05）， and no serious adverse reactions were found. CONCLUSIONS： Different doses of Xuebijing injection combined with Ulinastatin injection could effectively decrease the level of serum inflammatory factors in patients with sepsis complicated with ALI， improve lung function and relieve the degree of organ failure; after combined with high-dose Xuebijing injection， the therapeutic effect is more obvious and does not affect the treatment safety.

KEYWORDS   Xuebijing injection; Ulinastatin; Sepsis; Acute lung injury; Doses; Therapeutic efficacy; Safety

脓毒症为重症监护病房（ICU）患者常见的致死原因之一，可导致患者多器官功能障碍。全球每年约新发脓毒症患者1 800万，且以每年1.5%的速度不断增加[1]。急性肺损伤（Acute lung injury，ALI）是各种致病因素引发的急性、进行性、缺氧性呼吸衰竭，以非心源性肺水肿及顽固性低氧血症为主要特征[2-3]。肺是脓毒症最易累及的器官之一，约有40%的脓毒症患者合并有ALI，而由重症肺炎、脓毒症引发的急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）的病死率高达40%～50%[4]。近年来，脓毒症合并ALI的治疗已取得显著进展，但其致死率仍居高不下[4]。血必净注射液作为一种中药复方注射液，由红花、川芎、赤芍、丹参、当归等配伍而成，具化瘀解毒之功效[5];乌司他丁注射液作为一种尿胰蛋白酶抑制剂，具有调节炎症因子水平、减轻炎症反应和组织损伤、改善微循环和组织灌注等作用[6]。目前，血必净注射液和乌司他丁注射液已被广泛应用于脓毒症等疾病的临床治疗，然而针对脓毒症合并ALI患者，血必净注射液的使用剂量尚存一定的争议[7]。为此，本研究初步比较了不同剂量血必净注射液联合乌司他丁注射液治疗脓毒症合并ALI的效果和安全性，旨在为此类疾病的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）符合美国危重病医学会制定的脓毒症诊断标准[8];（2）符合中华医学会呼吸病学分会制定的《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断标准（草案）》中的ALI诊断标准[9];（3）年龄>18岁;（4）行机械通气治疗;（5）生存时间超过1周。排除标准：（1）合并肺部肿瘤、造血系统疾病、特发性肺纤维化等疾病者;（2）合并自身免疫性疾病或免疫缺陷者;（3）血必净注射液、乌司他丁等药物严重过敏而无法配合研究者;（4）近3个月应用糖皮质激素或免疫抑制剂者;（5）依从性差者;（6）治疗7 d内死亡者;（7）中途转院者。

1.2 研究对象

本研究方案经我院医学伦理委员会审核通过，选择2015年7月-2019年11月于我院ICU治疗的脓毒癥合并ALI患者115例，根据治疗方法的不同将其分为对照组（26例）、低剂量组（29例）、中剂量组（30例）、高剂量组（30例）。4组患者的年龄、性别、脓毒症病因等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，详见表1。

1.3 治疗方法

所有患者均针对原发疾病予以对症治疗，并选择适宜的抗感染药物行抗感染治疗，适度补液和给予营养支持以维持其水电解质、酸碱平衡;同时，在充分镇静、镇痛的基础上予以气管插管或气管切开机械通气[使用PB840型呼吸机（美国TYCO公司），通气模式：双相气道正压通气/同步间歇指令通气+呼气末正压通气+压力支持通气，呼吸频率：12～20次/min，潮气量：6～8 mL/kg，吸氧浓度（FiO2）：50%～100%，呼吸比：1 ∶ 1.5～1 ∶ 2]。对照组患者在上述常规治疗的基础上，静脉滴注乌司他丁注射液（广东天普生化医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20040506，规格：2 mL ∶ 10万单位）30万单位，q8 h，连续5 d。在对照组的基础上，低剂量组患者静脉滴注血必净注射液（天津红日药业股份有限公司，批准文号：国药准字Z20040033，规格：每支装10 mL）50 mL，bid，连续7 d;中剂量组患者静脉滴注血必净注射液100 mL，bid，连续7 d;高剂量组静脉滴注血必净注射液100 mL，qid，连续7 d。

1.4 考察指标

（1）血清炎症因子：分别于治疗前和治疗后7 d考察各组患者的血清白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平，其中血清IL-6、TNF-α水平采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）以LB 940型多功能酶标仪（德国Berthold公司）检测，试剂盒由上海中科新生命生物科技有限公司提供;血清hs-CRP水平采用免疫比浊法以BNⅡ型特种蛋白分析仪（德国Simens公司）检测，试剂盒由德国Roche公司提供。（2）呼吸功能指标：分别于治疗前和治疗后7 d采用PiCCO型监测仪（德国Pulsion公司）记录各组患者的血氧分压（PaO2）、氧合指数（PaO2/FiO2）、肺血管外肺水指数（ELWI）;（3）相关评分：分别于治疗前和治疗后7 d考察各组患者的急性生理和慢性健康状况评分Ⅱ（APACEⅡ）、全身性感染相关性器官功能衰竭（SOFA）评分（上述评分越高，则表明病情越重[4，7]）;（4）记录各组患者机械通气时间及ICU住院时间;（5）记录各组患者28 d的病死情况并计算病死率;（6）记录各组患者治疗过程中不良反应的发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0对数据进行统计分析。计量资料以x±s表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用t检验;计数资料以例数或率表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

治疗前，4组患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后7 d，4组患者血清上述指标均显著低于同组治疗前，且各剂量组均显著低于对照组，高剂量组显著低于低、中剂量组（P<0.05），详见表2。

2.2 4组患者治疗前后呼吸功能指标比较

治疗前，4组患者PaO2、PaO2/FiO2、ELWI比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后7 d，4组患者的PaO2、PaO2/FiO2均显著高于同组治疗前，且各剂量组均显著高于对照组，高剂量组显著高于低、中剂量组;4组患者的ELWI均显著低于同组治疗前，且各剂量组显著低于对照组，高剂量组显著低于低、中剂量组（P<0.05），详见表3（表中，1 mmHg=0.133 kPa）。

2.3 4组患者治疗前后相关评分比较

治疗前，4组患者的APACEⅡ评分、SOFA评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后7 d，4组患者的上述评分均显著低于同组治疗前，且各剂量组显著低于对照组，高剂量组显著低于中、低剂量组（P<0.05），详见表4。

2.4 4组患者机械通气时间及ICU住院时间比较

各剂量组患者的机械通气时间及ICU住院时间显著短于对照组（P<0.05），但各剂量组上述指标组间比较差异均无统计学意义（P>0.05），详见表5。

2.5 4组患者28 d病死率比较

对照组和低、中、高剂量组28 d内死亡的患者分别有7、7、6、5例，28 d病死率分别为26.9%、24.1%、20.0%、16.7%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.6 不良反应

在治疗过程中，4组患者均未出现严重的药物相关不良反应。其中，高剂量组有1例患者给药0.5 h后出现阵发性室上性心动过速，予普萘洛尔对症治疗0.5 h后好转;中剂量组有1例患者给药1 h后出现阵发性房颤，未予特殊处理，自行复律;低剂量组有1例患者给药2 h后出现皮疹，予氯苯那敏对症治疗6 h后好转。

3 讨论

部分脓毒症患者较早出现ALI，其中ARDS是脓毒症患者的致死性并发症，刘洁泉等[10]统计急诊监护室内107例脓毒症并发ARDS患者的临床资料发现，其总病死率高达75.7%。目前，脓毒症合并ALI尚无特效治疗手段，抗感染药物、高流量鼻导管吸氧、有创机械通气、体外膜肺氧合、神经肌肉阻滞剂、中药等分层综合治疗在临床上较为常用[11]。

乌司他丁是由肝脏分泌并从健康成人尿液中提取的一种糖蛋白，可调节机体炎症因子水平，改善T淋巴细胞比例，抑制炎症级联反应，减轻机体炎症损伤;同时，其可稳定溶酶体膜，清除机体氧自由基，改善局部微循环，减轻组织氧化应激损害，进而发挥保护肺、肝、肾、心脏等重要器官功能的作用[6，12]。已有研究证实，乌司他丁在脓毒症、重症颅脑损伤、重症胰腺炎、重症肺炎等疾病的临床治疗中有一定作用[12-13]。血必净注射液依据“三证三法”中医理论制成，其有效成分包括红花黄色素、阿魏酸、川芎嗪等，具有活血化瘀、溃散毒邪、清热凉血、疏通经络的作用;可显著抑制细菌脂多糖的释放，调节机体免疫功能，提高机体抑炎因子水平，降低促炎因子水平;可拮抗机体氧化应激反应，保护血管内皮细胞，改善脓毒症患者的凝血功能[5，14]。宋瑞霞等[15]通过一项Meta分析证实，血必净注射液可通过其较强的清除细胞因子、提升血小板和改善凝血功能的作用来保护多器官功能障碍患者的器官功能。胡晶等[16]亦通过系统评价发现，血必净注射液可降低脓毒症患者病死率，改善其预后。目前，血必净注射液联合乌司他丁注射液治疗脓毒症患者的临床效果已得到相关研究的证实，但血必净注射液的剂量尚存有争议[7，17]。为此，本研究参考赵欣等[7]的研究方案，回顾性分析了不同剂量血必净注射液与乌司他丁注射液联合治疗脓毒症合并ALI患者的疗效和安全性。

IL-6、TNF-α、hs-CRP是机体重要的炎症介质，可参与炎症级联反应及其他细胞因子的活化，加重脓毒症患者的肺部损伤，其血清水平反映了机体的炎症状态，且血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平增高的幅度与脓毒症患者的病情严重程度、不良预后呈正相关[18]。本研究结果显示，治疗后，4组患者的血清炎症因子水平均较治疗前显著降低，且加用血必净注射液的各剂量组均显著低于对照组，高剂量组显著低于低、中剂量组。这提示，不同剂量血必净注射液和乌司他丁注射液均可显著降低脓毒症合并ALI患者的血清炎症因子水平;加用血必净注射液的效果优于乌司他丁注射液单用，且呈剂量依赖性。这可能与血必净及乌司他丁可通过不同的作用机制发挥抗炎作用，两者存在协同效应有关[17]。

PaO2、PaO2/FiO2是反映患者肺部氧合状态及肺部损伤程度的重要指标，当脓毒症患者并发ALI或ARDS时，其PaO2、PaO2/FiO2均显著下降[19]。ELWI是一种预测脓毒症患者疾病严重程度和预后的独立危险因素，可定量反映患者肺毛細血管损害程度及其通透性[20]。本研究结果显示，治疗后，4组患者的PaO2、PaO2/FiO2均显著高于同组治疗前，且加用血必净注射液的各剂量均显著高于对照组，高剂量组显著高于低、中剂量组;4组患者的ELWI均显著低于同组治疗前，且加用血必净注射液的各剂量组均显著低于对照组，高剂量组显著低于低、中剂量组。这提示与乌司他丁注射液单用比较，加用血必净注射液能进一步改善患者肺功能、减轻肺损伤及水肿，且呈剂量依赖性。

APACEⅡ评分、SOFA评分在预测脓毒症患者死亡风险、评估病情严重程度方面具有重要的价值[21]。本研究结果显示，4组患者的上述评分均显著低于同组治疗前，且加用血必净注射液的各剂量组显著低于对照组，高剂量组显著低于中、低剂量组。这进一步说明加用血必净注射液可剂量依赖性地改善脓毒症合并ALI患者的一般症状及预后。

本研究结果还显示，血必净注射液联合乌司他丁注射液可显著缩短患者机械通气时间及ICU住院时间，但加用血必净注射液的不同剂量组患者间上述指标未见明显差异;同时，4组患者的28 d病死率组间比较差异均无统计学意义，可能与本研究样本量较小有关。4组患者治疗过程中均未出现严重的药物相关不良反应，提示加用血必净注射液尤其是大剂量血必净注射液并不会增加药物治疗的风险。

综上所述，不同剂量的血必净注射液联合乌司他丁注射液均可显著降低脓毒症合并ALI患者的血清炎症因子水平，改善其肺功能，减轻其器官衰竭程度;联用高剂量血必净注射液的效果更为明显且不影响治疗的安全性。然而，本研究样本量较小，同时未对所有患者进行长期跟踪随访，故上述结论仍需大样本、高质量的随机对照研究加以证实。

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（收稿日期：2020-02-25 修回日期：2020-05-14）

（编辑：张元媛）