林凯胜 韩巧琳 彭扬君 杨白杨 林东 陈栎 张展青 黄晓新

【摘要】 目的 觀察双联抗血小板联合丁苯酞序贯疗法治疗超时间窗急性进展性脑梗死（APCI）的临床效果。方法 103例超时间窗APCI患者， 采用随机数字表法将其分为联合组（52例）和单一组（51例）。所有患者入院后均行常规治疗， 在此基础上， 单一组行双联抗血小板治疗， 联合组在单一组基础上行丁苯酞序贯疗法治疗。观察比较两组患者治疗效果、治疗期间不良反应发生率， 治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、日常生活能力量表（ADL）评分及血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、血清同型半胱氨酸（Hcy）水平。结果 联合组治疗总有效率为92.31%， 明显高于单一组的70.59%， 差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 两组NIHSS评分较治疗前有所下降， ADL评分较治疗前有所上升， 且联合组NIHSS评分（8.67±2.91）分显著低于单一组的（14.75±3.69）分， ADL评分（88.25±4.11）分显著高于单一组的（68.32±4.03）分， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 两组血清NSE、Hcy水平较治疗前下降， 且联合组显著低于单一组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 双联抗血小板联合丁苯酞序贯疗法治疗超时间窗APCI患者的临床疗效显著， 可改善其神经功能缺损程度， 提高日常生活能力， 改善血清NSE、Hcy水平， 且不良反应少， 可供临床参考。

【关键词】 双联抗血小板;丁苯酞序贯疗法;超时间窗急性进展性脑梗死

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.17.006

【Abstract】 Objective   To observe the clinical effect of double antiplatelet combined with butylphthalide sequential therapy in the treatment of acute progressive cerebral infarction （APCI） beyond time window. Methods   A total of 103 patients with APCI beyond time window were divided into combined group （52 cases） and single group （51 cases） by random numerical table. All patients underwent conventional therapy. On this basis， single group received double antiplatelet therapy， and combined group received butylphthalide sequential therapy on the basis of single group. The therapeutic effect， occurrence of adverse reactions during treatment， National Institutes of Health stroke scale （NIHSS）， activities of daily living （ADL） scores and serum neuron-specific enolase （NSE）， serum homocysteine （Hcy） levels before and after treatment were observed and compared between the two groups. Results   The total effective rate of treatment of the combined group was 92.31%， which was obviously higher than that of single group 70.59%， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， NIHSS score of the two groups were lower than those before treatment， and ADL score was higher than those before treatment. NIHSS score （8.67±2.91） points of combined group was significantly lower than that of single group （14.75±3.69） points， and ADL score （88.25±4.11） points was significantly higher than that of single group （68.32±4.03） points， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of serum NSE and Hcy of the two groups were lower than those before treatment， and the combined group was significantly lower than that of single group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion   Double antiplatelet combined with butylphthalide sequential therapy shows remarkable clinical efficacy in the treatment of acute progressive cerebral infarction beyond time window， which can improve the degree of nerve function defect， the ability of daily life， the level of serum NSE and Hcy with fewer adverse reactions， which can be used for clinical reference.

【Key words】 Double antiplatelet; Butylphthalide sequential therapy; Acute progressive cerebral infarction beyond time window

APCI在急性脑梗死中属特殊病种， APCI指患者发病6 h～7 d后虽及时接受治疗， 但临床体征及神经功能缺损症状仍未改善或继续恶化， 由此加重病情， 增加致残率及致死率[1]。现临床实施的早期重建病变部位血液循环、改善侧支循环及并发症的防治均可有效控制病情， 改善患者预后， 但因血管再通治疗被“时间窗”约束， 多数超时间窗APCI患者错过最佳治疗时间。当前临床尚无特效方式治疗超时间窗APCI， 为有效防止病情恶化， 改善其预后， 尽早研究出有效、科学的治疗方式至关重要。相关研究发现， 超时间窗APCI患者采用药物治疗效果良好。双联抗血小板治疗可有效降低致残率及致死率， 丁苯酞可提高患者脑缺血病灶组织血流量， 减少脑梗死病灶面积[2]。本研究旨在探讨双联抗血小板联合丁苯酞序贯疗法对超时间窗APCI患者的治疗效果， 以此为临床治疗超时间窗APCI患者提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2017年6月～2018年8月本院收治的103例超时间窗APCI患者作为研究对象， 采用随机数字表法将其分为联合组（52例）和单一组（51例）。纳入标准：①均符合《中国脑血管病防治指南》[2]中的相关诊断标准;②经影像学检查均确诊为APCI;③均为首次发病;④发病至就诊时间均≤72 h;⑤神经功能缺损程度逐渐加重， 但意识清楚;⑥患者年龄均40～80岁;⑦本研究经本院医学伦理委员会审核批准后执行;⑧均知情本次研究且自愿签署知情同意书。排除标准：①合并严重心、肾、肝功能损伤者;②存在颅内出血及颅内其他病变者;③存在精神异常、感染性疾病、血管性痴呆及其他痴呆者;④属过敏体质或对本次研究所用药物过敏者;⑤治疗依从性差， 无法坚持完成本次研究者。联合组中男28例， 女24例;年龄42～75岁， 平均年龄（58.73±12.24）岁;病程3～71 h， 平均病程（25.46±18.45）h。单一组中男29例， 女22例;年龄45～78岁， 平均年龄（59.27±13.83）岁;病程5～72 h， 平均病程（26.84±19.65）h。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 所有患者入院后均给予抗动脉硬化稳定斑块、抗血小板聚集、控制血糖、血压、血脂等常规治疗， 并根据患者病情严重程度适量给予甘露醇。在此基础上， 单一组患者行双联抗血小板治疗， 即口服硫酸氢氯吡格雷片（深圳信立泰药业股份有限公司， 国药准字H20120035， 规格：75 mg×7片）， 1次/d， 75 mg/次;口服阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司， 国药准字J20130078， 规格：100 mg×30片）1次/d， 200 mg/次。联合组患者在单一组基础上行丁苯酞序贯疗法治疗， 即静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司， 国药准字H20100041， 规格：100 ml∶25 mg）2次/d， 100 ml/次， 治疗14 d后改服丁苯酞胶囊（石药集团恩必普药业有限公司， 国药准字H20050299， 规格：0.1 g×24粒）， 3次/d， 0.2 g/次。两组患者均治疗1周为1疗程， 连续治疗4个疗程后评价治疗效果。

1. 3 观察指标及判定标准 ①临床疗效。疗效判定标准参照《各类脑血管疾病诊断要点》[3]拟定。基本痊愈：临床症状、体征消失， NIHSS评分下降>90%， 病残程度0级;显效：临床症状、体征明显改善， NIHSS评分下降46%～90%， 病残程度为1～3级;有效：临床症状、体征有所改善， NIHSS评分下降18%～45%;无效：临床症状、体征无变化或加重， NIHSS评分下降<18%或上升≥18%。总有效率=（基本痊愈+显效+有效）/总例数×100%。②治疗前后NIHSS及ADL评分。采用NIHSS评价两组患者治疗前后神经功能缺损情况， 得分越高代表患者神经功能缺损程度越严重。采用ADL评价两组患者治疗前后日常生活能力变化情况， 得分越低代表患者日常生活能力越弱[4]。③治疗前后血清NSE、Hcy水平。治疗前后取患者空腹静脉血3 ml， 充分离心处理后采用酶联免疫吸附法（试剂盒由珠海普利德医疗设备有限公司提供）检测两组患者NSE水平， 采用全自动生化分析仪[试剂盒由西化仪（北京）科技有限公司提供]检测两组患者Hcy水平， 检测方法均按照试剂盒指示说明进行。④治疗期间不良反应发生率， 不良反应包括头昏、尿氮素上升、肩背部皮疹及谷丙转氨酶上升。

1. 4 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 （ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组治疗效果比较 联合组治疗总有效率为92.31%， 明显高于单一组的70.59%， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组治疗前后NIHSS及ADL评分比较 治疗前， 两组NIHSS、ADL评分比较差异无统计学意义（P>0.05）;治療后， 两组NIHSS评分较治疗前有所下降， ADL评分较治疗前有所上升， 且联合组NIHSS评分（8.67±2.91）分显著低于单一组的（14.75±3.69）分， ADL评分（88.25±4.11）分显著高于单一组的（68.32±4.03）分， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 3 两组治疗前后血清NSE、Hcy水平比较 治疗前， 两组血清NSE、Hcy水平比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 两组血清NSE、Hcy水平较治疗前下降， 且联合组显著低于单一组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2. 4 两组治疗期间不良反应发生率比较 联合组与单一组不良反应发生率分别为5.77%、9.80%， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

脑梗死发病率在脑血管疾病中占比75%以上， 而进展性脑梗死在全部急性脑梗死中占比26%～43%[5]。APCI患者早期无明显症状， 发病后48 h易损伤其神经功能， 此为APCI患者致残及致死的重要因素， 故及时、有效的治疗是控制APCI病情发展的重要措施。有研究发现， APCI患者因受溶栓治疗时间窗及适应证等的限制， 使多数患者超时间窗由此失去最佳治疗机会。现临床尚无治疗超时间窗的标准及特效药， 且缺乏理论依据以临床对照研究， 故临床多采用抗凝、抗血小板聚集、扩血容等方式治疗此类患者， 但效果并不理想。故如何改善血液供应， 恢复患者神经功能， 提高患者日常生活能力及治疗效果， 是当前医学界的探讨热点。

氯吡格雷可对凝血酶原活性产生抑制， 对血小板聚集进行调节， 由此阻断二磷酸腺苷， 避免形成血栓;阿司匹林可降低血栓素浓度， 抑制血小板环氧合酶活性， 但在大面积脑梗死患者中抑制效果不佳[6]。而二者联合使用， 发挥其协同作用， 可显著提高抗凝效果， 提高临床疗效。丁苯酞可抑制炎性因子， 清除自由基， 保护线粒体功能， 由此改善脑灌注， 重建脑缺血区微循环， 改善神经功能损伤及脑水肿[7]。序贯疗法为根据患者病情选择适宜时间， 给予对应药物及给藥方式[8]。超时间窗APCI患者病情危急， 早期给予丁苯酞静脉滴注可快速缓解其病情， 14 d后患者病情稍稳定， 改为口服丁苯酞胶囊可巩固药效， 由此提高患者日常生活能力。本次研究结果显示， 联合组治疗总有效率为92.31%， 明显高于单一组的70.59%， 差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 联合组NIHSS评分显著低于单一组， ADL评分显著高于单一组， 差异有统计学意义（P<0.05）。此研究结果与相关研究结果类似， 表明双联抗血小板联合丁苯酞序贯疗法可保护超时间窗APCI患者血管及线粒体， 由此恢复其脑血流， 达到改善脑代谢及神经功能的作用， 提高其日常生活能力及临床治疗效果。

Hcy为含硫非必需氨基酸一类， 当机体内Hcy不稳定时易产生氧化引发过氧化物及超氧化物， 损伤血管内皮细胞， 增加血管平滑肌、血小板的粘附性及集聚性， 引发血栓， 最终发生不良心脑血管事件[9]。NSE为特异性存在于神经内分泌细胞及神经元组织中的糖原酵解酶同工酶， 拥有较高的组织特异性， 在神经元损伤中为较敏感的标志酶[10]。当超时间窗APCI患者发病时， 急性缺血易引发局部无氧酵解， 神经元受损后释放大量NSE， 且因缺血缺氧使细胞能量代谢出现障碍， 由此激发NSE的表达。本次研究结果显示， 治疗后， 联合组血清NSE、Hcy水平显著低于单一组， 差异有统计学意义（P<0.05）。其多因双联抗血小板联合丁苯酞序贯疗法可改善超时间窗APCI患者细胞代谢， 降低氧化应激损伤， 由此改善患者血管内皮功能， 降低其NSE及Hcy水平， 恢复患者神经功能。此外， 丁苯酞不良反应较少， 双联抗血小板治疗为当前临床最有效的抗血小板聚集治疗方式， 可同时给予两种及两种以上药物进行治疗， 此研究所用的氯吡格雷与阿司匹林以安全性高及治疗效果显著被临床广泛使用。本次研究结果显示， 联合组不良反应发生率（5.77%）与单一组（9.80%）比较差异无统计学意义（P>0.05）。由此表明双联抗血小板联合丁苯酞序贯疗法治疗超时间窗APCI患者不良反应少。

综上所述， 双联抗血小板联合丁苯酞序贯疗法治疗超时间窗APCI患者的临床疗效显著， 神经功能缺损、日常生活能力、血清NSE、Hcy水平均显著改善， 安全性较高， 可供临床治疗APCI做参考。

参考文献

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[收稿日期：2020-03-16]