翁惠珍， 赵华云， 彭毅， 罗智敏， 黄嘉文

（1.广州中医药大学附属佛山中医院心内科，广东佛山 528000；2.广州中医药大学，广东广州 510405）

射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）属心功能衰竭的一种特殊类型，是由于各种类型心血管事件累积损伤心肌，持续存在病理改变引起心室舒张受损伴收缩力轻微下降，左室射血分数（LVEF）趋向正常，出现肺水肿及机体缺氧能量供应不足等为表现的临床综合征[1]。HFpEF患者在心力衰竭住院患者比重中约占半数以上，并与死亡率及发病率显著相关[2]。中华医学会在2018年心衰指南[3]中明确了神经内分泌系统过度激活在射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）中的地位，阻断肾素—血管紧张素—醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）及交感神经系统在降低心血管终点事件及改善预后方面显示了较高治疗价值，但对于HFpEF患者的预后试验结果欠理想。HFpEF与HFrEF相比，在病理发生机制方面存在差异性，但相关研究尚未有定论。针对病理机制环节干预HFpEF预后的治疗手段尚缺乏有力的依据支持，防治策略主要围绕危险因素控制及症状缓解。中医治疗HFpEF的方药组成多种多样，但均具有多靶点干预疾病发展和逆转其病理改变的作用，在HFpEF治疗中具有独特优势，能综合治疗并有效改善患者的临床症状。基于此，本研究采用随机对照试验方法，观察加味五苓散治疗阳虚血瘀型HFpEF的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2016年9月～2018年9月广州中医药大学附属佛山中医院心内科收治的西医诊断为HFpEF，中医辨证为阳虚血瘀证的住院患者，共80例。采用随机数字表将患者随机分为试验组和对照组，每组各40例。

1.2病例选择标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2014年我国发布的《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[4]中HFpEF的诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 参照《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[5]中关于阳虚血瘀证的辨证标准。

1.3纳入标准①符合上述中西医诊断标准；②年龄在35～75岁；③心功能为Ⅱ～Ⅲ级（NYHA分级）；④根据2位副主任医师共同评定符合中医阳虚血瘀证型，中医证候总积分≥3分；⑤知情并接受本临床观察的患者。

1.4排除标准①心功能不全急性加重、冠状动脉痉挛或栓塞、心肌炎、水电解质失衡的患者；②合并有严重原发病（如呼吸衰竭、肝肾功能不全等）且难以纠正的患者；③有未控制的内分泌系统、神经系统疾病，或恶性肿瘤患者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤依从性差，未按规定接受治疗，或自行加用其他有治疗作用的药物，从而影响疗效判定的患者。

1.5治疗方案

1.5.1 对照组 依据西医指南给予规范的抗HFpEF治疗，包括：①利尿剂依据患者水钠潴溜程度、24 h出入量及体质量变化调整，并可根据病情加重程度由口服改为静推；②血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及β-受体阻滞剂调整和控制血压；③2型糖尿病患者给予调控血糖、冠心病患者给予抗血小板、调脂等针对基础病的治疗。8周为1个疗程。

1.5.2 试验组 在抗HFpEF治疗基础上给予加味五苓散治疗。（1）抗HFpEF治疗：与对照组相同。（2）中药治疗。药物组成：白术15 g，泽泻15 g，猪苓15 g，丹参15 g，茯苓30 g，桂枝10 g，黄芪20 g，桃仁10 g。每日1剂，浓煎至200 mL/袋（中药煎剂由广州中医药大学附属佛山中医院中药房统一煎煮），每天服用1次，每次1袋，8周为1个疗程。

1.6观察指标分别于治疗前及治疗8周后检测以下指标：①中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]，根据咳喘、身倦乏力或少气懒言等心衰主症的严重程度分无、轻、中、重4级，分别计0、1、2、3分。②心脏超声心动图测量舒张早期的二尖瓣口血流峰值速度与二尖瓣环峰值速度比值（E/e）：指南中建议E/e比值＞15时，左室充盈压升高，有力论证患者存在舒张性心力衰竭；当E/e比值＜8时，充分说明左室充盈压无异常，无法诊断舒张性心力衰竭；E/e比值处于8～15之间时，则建议进一步检查。③血清脑钠肽（BNP）水平：由本院检验科统一检测。④6 min步行距离（6MWD）。

1.7疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[6]。显效：无明显心衰症状，心功能提高＞2级者；有效：1级＜心功能提高＜2级者；无效：心功能无改善者；恶化：心功能恶化或因急性心衰加重而退出研究者。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8统计方法应用SPSS22.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组HFpEF患者基线资料比较对照组40例患者中，男24例，女16例；年龄50～75岁，平均年龄为（56.56±5.09）岁；平均心衰病程为（3.98±1.04）年；心功能Ⅱ级25例，心功能Ⅲ级15例。试验组40例患者中，男22例，女18例；年龄53～75岁，平均年龄为（57.64±4.26）岁；平均心衰病程为（3.81±1.34）年；心功能Ⅱ级24例，心功能Ⅲ级16例。2组患者的性别、年龄、心衰病程、心功能分级等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组HFpEF患者临床疗效比较表1结果显示：治疗8周后，试验组的总有效率为95.0%（38/40），对照组为85.0%（34/40），组间比较，试验组的疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组HFp EF患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy for HFpEF patients after treatment between the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2组HFpEF患者治疗前后中医证候积分比较表2结果显示：治疗前，2组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前明显改善（P＜0.05），且试验组对中医证候积分的改善作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组HFp EF患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in HFp EF patients between the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2组HFp EF患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in HFp EF patients between the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

治疗后7.65± 1.55①②10.05±1.42①组别试验组对照组N/例40 40治疗前16.98±1.38 16.81±1.43

2.4 2组HFpEF患者治疗前后BNP、6MWD、E/e比较表3结果显示：治疗前，2组患者BNP、6MWD、E/e比值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者6MWD、BNP、E/e比值均较治疗前明显改善（P＜0.05），且试验组对6MWD、BNP、E/e比值等指标的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组HFp EF患者治疗前后BNP、6MWD、E/e比值比较Table 3 Comparison of serum BNP level，6MWD and E/e in HFpEF patients between the two groups before and after treatment （±s）

表3 2组HFp EF患者治疗前后BNP、6MWD、E/e比值比较Table 3 Comparison of serum BNP level，6MWD and E/e in HFpEF patients between the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别试验组对照组E/e比值17.01±1.71 10.30± 0.82①②16.91±1.61 12.00±1.02①N/例40 40 40 40时间治疗前治疗后治疗前治疗后6MWD（l/m）309.95±18.49 482.10± 9.97①②312.78±17.98 420.06±22.07①BNP[ρ/（pg·mL-1）]356.69±60.15 69.77± 4.82①②355.98±59.43 87.67±8.04①

3 讨论

射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是糖尿病心肌病、高血压性心脏病、房颤等心血管事件累积所引起的心脏循环障碍症候群，在老年人及女性人群中常见。HFpEF占心衰患者比例接近半数，且有逐年攀升的态势[7]。既往研究对舒张性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）的认识存在局限，新观点认为DHF并非单纯以充盈受损为特异性表现，还同时合并泵功能障碍，HFpEF的命名以LVEF作为界线模糊了心脏收缩及舒张功能异常的绝对划分[8]。

HFpEF的发病关键仍在于舒张功能障碍，表现为舒张早期左室壁主动松弛（左室抽吸泵功能）受损和舒张晚期被动顺应性异常。HFpEF患者肺水肿是心室舒张晚期被动顺应性降低及心肌僵硬度增加的直接结果，其中心肌硬度高无法充分接受静脉回流，而舒张晚期升高的充盈压引起肺部负荷，并导致呼吸困难[9]。胶原蛋白总量、Ⅰ型胶原蛋白的丰富度和胶原桥接程度等机制决定细胞外基质的纤维化程度，对心室被动顺应性造成影响[10]。因此，抗心肌纤维化是逆转HFpEF患者舒张功能恶化的关键。

BNP是因心肌受损伤和机械拉伸时心室肌细胞分泌的负反馈调节激素，心力衰竭病理生理系统被激活时诱导BNP表达，制衡过度应激反应。因此，BNP水平是心衰严重程度的标志[11]。Watanabe S等[12]研究发现DHF患者在经过利尿剂及RAAS系统拮抗剂等药物治疗后，稳态下血浆BNP的较高表达可能反映进行性左室纤维化存在。Tsuruda T等[13]报道BNP亦产生于心脏成纤维细胞，并通过cGMP/PKG途径抑制胶原合成而起到抗纤维化作用。心室中BNP高表达区域与纤维化区域相关，提示纤维化过程与局部BNP的产生密切相关[14]。E/e比值＞15是诊断舒张功能障碍的有力依据，E/e同时亦作为HFpEF患者心室重构程度、疗效评价的灵敏指标[15]。6 min步行距离（6MWD）受运动时最高心泵出量、肌肉利用氧气的潜力及通气能力影响，其能简易量化HFpEF基线心输出量、肺阻力等相关的心肺循环储备[16]。

HFpEF及HFrEF为西医学提法，中医学未以LVEF的区段进行心衰类型划分，亦无心衰病名，HFpEF辨治可从“三焦”的论述中得到启发[17]。《难经·三十六难》曰：“三焦者，原气之别使也，主通行诸气，经历五脏六腑”。三焦不仅为水液代谢枢纽，其贯通五脏六腑，亦是运行气血津液和排泄糟粕通路，为气机之总司[18]。三焦之功能涵盖全身脏腑功能，心衰的三焦论治从心、肺、脾、肾等脏腑辨证。心为五脏中君主之官，心衰以心气或心阳虚衰，气血运行无力，痰浊、水饮、瘀血病理产物内生壅滞三焦，滞于上焦，则心胸满闷，喘促难卧；阻于中焦，则腹满纳差；留郁下焦，则小便不利、足跗肿胀、按之如泥[19]。其三焦症候表现与HFpEF的心脏循环障碍症候群相同，三焦辨证体现了中医整体观念与西医对心衰综合征理解的相似性。心衰病机乃本虚标实，当以三焦辨治，温心阳、补心气，使血行瘀散，水饮痰湿得以温化，从而发挥协调脏腑、疏利三焦的功效。加味五苓散之基础方五苓散载自《伤寒论》，具有温阳化气、利水渗湿之效，功擅“三焦并治”，能温化上焦，运化中焦，通调下焦[20]。加味五苓散中黄芪、白术、茯苓助脾化湿；泽泻、猪苓直利肾与膀胱之水湿，予病邪以通路。佐以桂枝振奋心阳，使气化水蒸；丹参、桃仁加强散瘀通络。现代药理研究表明，白术提取的白术内脂Ⅰ通过影响转化生长因子β1（TGF-β1）信号通路传递，控制心肾组织α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达，减少胶原蛋白Ⅰ生成，阻止纤维化发展[21]。茯苓素能与醛固酮争夺心血管内皮中醛固酮受体，减弱醛固酮效应[22]。黄芪多糖通过干扰TLR4/NF-KB的转运而实现对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的抑制作用，最终抑制心室肥厚[23]。成纤维细胞激活一定程度受半乳糖凝集素3的诱导，丹参酮IIA通过对半乳糖凝集素3的抑制发挥下游环节胶原纤维生成减少[24]。江宏等[25]对50只自发性高血压大鼠进行药物分组干预，发现五苓散高剂量组对肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）遏制更显著，五苓散能降低血清中血管紧张素Ⅱ、醛固酮及心肌组织中AT1 mRNA表达，并上调心肌组织ACE2 mRNA表达，从而发挥降压及抗心室重构功效。五苓散属温阳利水方药，既往研究中多广泛运用于慢性收缩性心力衰竭治疗，但对HFpEF的治疗鲜有报道。临床观察中发现，治疗HFrEF有效的益气温阳利水方剂或中成药，如芪苈强心胶囊[26]、参附强心汤[27]等，在HFpEF治疗中亦作用显著。魏颖[28]运用参附救心汤干预分别以泵功能障碍和充盈受损为表现的两种类型心力衰竭，研究结果提示，温阳利水法在改善两种不同类型心衰的中医证候积分、心功能分级、Lee氏心衰评分及BNP水平方面，疗效无显著性差异（P＞0.05）。基于中医辨证论治理论“异病同治”指导心衰治疗，着眼于证型辨证，而非拘泥于某一类型疾病，对于提高临床疗效具有一定的指导意义。

本研究结果显示，治疗8周后，试验组的疗效明显优于对照组（P＜0.05），且试验组的6MWD及中医证候积分等主观衡量指标的改善程度均明显优于对照组，BNP的表达水平及评估形态学指标E/e比值均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明了加味五苓散在治疗阳虚血瘀型HFpEF患者方面具有较高的应用价值，值得临床进一步推广应用。

综上所述，HFpEF的治疗以改善舒张功能不全及病因控制为其目标。加味五苓散药物组成精简，作用靶点多，可通过抗心肌纤维化的机制而改善HFpEF患者运动耐量及提高舒张功能。