李 平，卜书红，姚慧娟，刘昕竹，周 佳，杨 宇

(上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海 200092)

近年来,随着新医改的深入，卫生和计划生育委员会发布的《关于加强药事管理转变药学服务模式的通知》，特别强调了临床药师要积极参与临床药物治疗，实施药学查房和药师会诊的重要性。临床药师除了开展常规药学咨询、查房和会诊，还开设了直接面对患者服务的药学门诊。以往，药师会诊的重点多为抗感染、危重患者救治等[1-2]。目前，随着临床药学服务在广度和深度上的进一步拓展，药师会诊结合医院优势学科和多学科合作，促进了临床药师工作专科化的进程。

上海交通大学医学院附属新华医院的心内科和心胸外科以心律失常、房颤射频消融术、心脏瓣膜置换术为专业特色，同时又在儿科领域有较高的知名度，因此本院住院患者中须长期服用抗凝药的患者有所增加。与此同时，随着达比加群、利伐沙班、替格瑞洛等新型抗凝、抗血小板药物进入临床使用，抗凝药物合理使用的重要性也日益凸显。一些临床药师培训基地开展了抗凝专业培训，同时以药物基因检测为契机，逐渐开始提供抗凝会诊服务[3-4]。作者对本院抗凝专业临床药师近3年来收集的抗凝药物会诊病例进行归纳汇总，旨在为抗凝药物合理应用提供借鉴，为抗凝专业的药学服务及临床药师带教工作的开展提供参考。

1 资料和方法

回顾性收集2015年6月至2019年1月期间本院临床药师参与的抗凝、抗血小板药物使用相关的会诊案例，将会诊单中的患者基本信息、会诊申请科室、病种特点、会诊内容、临床对药学会诊意见的采纳结果等进行汇总和分析。

2 结 果

2.1 患者基本信息 临床药师抗凝会诊的43例病例中，男性27例，女性16例，最大年龄95岁，最小年龄仅2 d，平均年龄72岁，中位年龄86岁。其中<6岁患者4例，6～12岁患者2例，41～64岁患者5例，65～79岁患者3例，>80岁患者29例。特殊人群主要包括儿童6例，≥65岁老年患者32例，肝功能不全患者4例，肾功能不全患者4例，危重患者5例。

2.2 会诊科室分布 临床药师抗凝会诊服务的科室较多，其中老年医学科30例，儿科6例，心血管内科2例，心胸外科2例，急诊科1例，普外科1例，消化内科1例。

2.3 病种特点 抗凝会诊中发现部分患者存在1项或者多项需要使用抗凝、抗血小板药物的适应证，其统计结果见表1。

表1 43例患者抗凝治疗的适应证Table 1 The indications of anti-thrombotic therapy in the 43 patients

2.4 会诊内容 临床医师通常遇到了难以处理的技术问题时才会开具会诊单，并希望临床药师能协同诊治。在会诊中，临床药师以合理用药为核心开展的会诊内容主要包括药物品种的选择与使用、用药注意事项、药品不良反应的处理等问题，有时患者可能需要多次会诊或者使用多种抗凝药物。现将临床药师会诊中涉及的药物进行分类统计，见表2。

2.5 会诊意见采纳 临床药师主要从合理用药角度对患者的药物治疗方案提供优化，会诊意见被作为病例资料的一部分，具有专家建议性质，临床医师往往结合患者特点调整治疗方案。经统计，43例会诊意见中，医师采纳40例，部分采纳3例，部分采纳的案例主要是儿科患者。药师会诊意见的采纳率为93.02%。

表2 43例患者抗凝治疗会诊所涉及的药物Table 2 The anti-thrombotic drugs used in the anti-thrombotic therapy of the 43 patients

3 典型会诊案例分析

从上述会诊病例中，选择4例具有代表性的疑难案例进行介绍，以分析抗凝治疗会诊的思维角度。

3.1 病例1的会诊

3.1.1 病例1的病例资料 患者，女，86岁，临床诊断：冠心病，心律失常(房颤)，起搏器植入术后，心瓣膜退行性病变(主动脉瓣狭窄，二尖瓣狭窄)，心功能Ⅲ级，收治于本院老年医学科。患者使用抗凝药物的指征主要为房颤、D-二聚体升高至3.60 mg/L，血小板计数67×109/L。使用依诺肝素钠4000 U/d，皮下注射抗凝过程中发现效果不明显，D-二聚体无明显下降，但却出现了腹部皮肤瘀斑、皮下出血的问题，存在抗凝与出血的治疗矛盾。

3.1.2 病例1的药学会诊 针对上述治疗矛盾，临床药师主要对抗凝药物进行了优化，首先将抗凝剂改为那屈肝素钙 4100 U/d。那屈肝素钙和依诺肝素钠都是低分子量肝素制剂，两者的主要区别在于钠盐与钙盐的不同。钙离子是凝血因子中的Ⅳ因子，体外研究已经证实了高浓度肝素会对钙离子产生螯合效应，这就容易造成依诺肝素钠注射部位的皮下局部组织中钙离子浓度降低，从而增加了局部出血的风险。而那屈肝素钙已经预先结合了钙离子，不再螯合皮下组织中的钙离子，从而减轻了皮下出血的风险。之后，临床药师增加了那屈肝素钙的剂量，早上9点注射4100 U，晚上9点注射2050 U，增加50%剂量后，患者的D-二聚体下降至2.75 mg/L，血小板计数回升至86×109/L，提示那屈肝素钙的抗凝治疗显效，同时减少了皮下出血风险。患者出院前进行了华法林基因检测，结果为CYP2C9*3 基因型AA，VKORC基因型AA，为华法林敏感型，药师根据基因检测结果预估了华法林剂量并进行了肝素与华法林桥接滴定方案，即华法林初始滴定剂量2.5 mg，qd，之后根据国际标准化比值(INR)调整为周一至周六1.25 mg/d(半片)，周日2.5 mg(1片)，采用周剂量10 mg的抗凝强度后，患者的D-二聚体降至1.76 mg/L，控制INR平均水平约为1.8后出院。目前该患者无明显血栓或出血体征，门诊长期随访INR。

3.2 病例2的会诊

3.2.1 病例2 的病例资料 患者，男，出生2 d，体质量2.11 kg，因吃奶时颜面青紫1次入院抢救，收入新生儿监护室，经完善检查发现患儿存在严重代谢性酸中毒、弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、重症感染、急性肾功能衰竭。患儿出现一侧上肢远端肢体肤色发紫，故请临床药师会诊以指导肝素使用。该案例的特点在于其具体发病原因不明，临床诊断仅仅是一种凶险的病理生理状态的描述，这种病理生理状态往往伴有异常凝血激活后血栓与出血并存的治疗矛盾，需要临床药师进行病情评估并制定一整套处理预案。本案例更大的困难在于新生儿体质量过小，每次抽血检查需要消耗2 ml 血液，必须严格控制抽血检查的次数，并要考虑到患儿医源性失血造成凝血系统激活的风险。药师要在尽量减少抽血化验的前提下，制定易于操作的抗凝治疗方案。

3.2.2 病例2的药学会诊 药师发现该病例的特点在于仅1 d时间内，血小板计数就从273×109/L降至174×109/L，同时伴有D-二聚体升高至11.45 mg/L,纤维蛋白降解产物(FDP)升高至113 mg/L,同时出现凝血酶原时间(PT)>60 s,部分凝血活酶时间(APTT)>180 s，超过检测上限。这些异常指标提示患儿当前正发生血栓事件，造成血小板聚集、凝血因子消耗的状态。这表明患儿尚处在DIC的前期，如不及时中止异常凝血的过度激活，则会造成后续纤溶系统亢进而引发弥漫性出血。因此，药师会诊时建议的方案为：新生儿使用低分子肝素治疗的参考剂量约150～170 U/kg，q12 h，ih，该患儿的体质量为2.11 kg，折合依诺肝素钠或那屈肝素钙315～358 U，q12 h，ih，用药1～2 d。因患儿目前尿量偏少，肾功能偏低，国内抗Ⅹa因子的监测尚未普及，故建议维持剂量 315～358 U，qd，ih。同时建议输注凝血酶原复合物、冷沉淀或新鲜冰冻血浆补充凝血因子，纠正PT和APTT。

临床医师采纳上述会诊意见后，同时补充血制品和低分子量肝素，期间患儿出现广泛的黏膜系统出血、咳痰带血、大便带血、胃中咖啡色隐血，血小板进一步下降至9×109/L。针对上述情况，临床医师考虑血小板过低是肝素的禁忌证，拟停用那屈肝素钙，改用酚磺乙胺止血。临床药师看过患者后，认为血小板过低是异常凝血消耗所致，使用酚磺乙胺会进一步促进血小板聚集，加速血小板的消耗，建议医师暂时忽略说明书的禁忌证，继续使用那屈肝素钙，转而采用氨甲苯酸抑制DIC后期的纤溶过度亢进，并使用西咪替丁加强消化道出血风险控制。

临床医师继续采纳药师意见，积极进行抗凝和止血联合治疗，3 d后患者血小板回升至39×109/L，PT 29.6 s，APTT 88.4 s，D-二聚体5.21 mg/L，提示DIC得到初步控制。7 d后血小板回升至105×109/L，PT 26.6 s，APTT 41.4 s，D-二聚体 5.19 mg/L。提示临床药师建议的抗凝和止血联合治疗的方案已经充分起效，及时扭转了DIC的病理进程，起到了挽救患儿生命的关键作用。患儿病情稳定后经儿科内分泌遗传代谢专家会诊，拟诊断为线粒体病。

3.3 病例3的会诊

3.3.1 病例3的病例资料 患者，男，89岁，因突发右侧肢体无力1 d入院,收入老年医学科。主要诊断为脑梗死后，脑动脉硬化，继发性癫，冠心病，心律失常(房颤)，心功能Ⅲ级，高血压，慢性支气管炎，支气管扩张，慢性肾病，高尿酸血症，双下肢动脉硬化症。该患者因下肢血栓形成和脑梗死后，初始予以依诺肝素钠4000 U,q12 h，皮下注射，之后过渡到华法林2.5 mg，qd，口服抗凝治疗。患者使用华法林抗凝前(2018-12-04)测得INR 1.11；1周后(2018-12-10)测得INR 3.17，D-二聚体1.04 mg/L，血肌酐 141 μmol/L，立即停用华法林，停药1 d后INR继续升高至 4.84，D-二聚体升至36.34 mg/L。2018-12-13测得INR 2.19，D-二聚体2.35 mg/L，血肌酐248 μmol/L，伴尿量减少，临床医师改用那屈肝素钙4100 U/d，皮下注射。患者经上述治疗后，2018-12-20测得INR 1.04，D-二聚体 0.58 mg/L，血肌酐 589 μmol/L，尿量仍较少，医师请肾脏内科会诊的同时，由于对华法林的使用有顾虑，也请临床药师参与会诊，拟予以利伐沙班抗凝。

3.3.2 病例3的药学会诊 药师在第一阶段会诊过程中发现，患者在突发急性肾功能损伤(AKI)前不久曾经因呼吸道感染，痰培养示光滑念珠菌阳性，使用头孢吡肟、注射用伏立康唑(商品名 威凡)、注射用伏立康唑(商品名 丽福康)，并且平时长期使用卡马西平抗癫治疗。该病例的特点在于患者出现AKI，属于利伐沙班、达比加群等新型直接口服抗凝药的禁忌证，利伐沙班经肝药酶CYP450代谢，其说明书中规定禁止与肝药酶强抑制剂(如酮康唑)等合用。该患者的另一个特点在于长期服用卡马西平，该药是典型的肝药酶诱导剂，造成肝药酶抑制剂+诱导剂并存，药动学特点难以预测，故应避免使用缺乏检测手段的新型直接口服抗凝剂。鉴于患者处于AKI初始阶段，体质量80 kg，建议继续用半剂量低分子量肝素类制剂，那屈肝素钙4100 U/d或依诺肝素钠4000 U/d。在AKI阶段，由于血肌酐的滞后性，常规评估肾功能的Cockcroft-Gault公式或MDRD公式已经不适用，须根据当日尿量进行肾功能的定性判断，重度肾损害时低分子量肝素类药物通常应减量使用，那屈肝素钙减量25%～33%，依诺肝素钠剂量减半使用。根据其支气管扩张的特点，将抗菌药物调整为血脑屏障通透性较小、抗菌谱覆盖铜绿假单胞菌为主的头孢他啶；停用肾损害风险较高的伏立康唑，改用氟康唑。临床医师采纳建议后，患者肾功能逐渐恢复。

药师在第二阶段会诊时，临床医师咨询从低分子量肝素过渡到口服抗凝药物的治疗方案。为确保药效平稳过渡，临床药师经评估后发现真菌感染好转，建议停用氟康唑3 d后再进行华法林桥接。会诊当日(2019-01-07)测得INR 1.13，D-二聚体0.72 mg/L，血肌酐166 μmol/L。药师查看患者的饮食，目前每日2瓶肠内营养混悬液(商品名 能全力)，共1000 ml鼻饲，其中维生素K单日摄入量仅 0.053 mg，过低的维生素K摄入量难以满足华法林抗凝的需求。患者目前维生素A 0.6 μmol/L,维生素E 9.8 μg/ml，不存在维生素A等脂溶性维生素超载的情况，建议补充18AA复方氨基酸+注射用脂溶性维生素Ⅱ。本院的脂溶性维生素为成都天台山制药有限公司产品，每瓶含维生素K167.5～90.0 μg，建议每周输注4瓶，分别在周一和周四各输注2瓶。 经上述口服+静脉给药，预计维生素K的摄入量为0.686 mg/周，折合约为0.1 mg/d。那屈肝素钙 4100 U，qd，皮下注射，同时给予华法林1.25 mg，qd，重叠3 d左右使 INR缓慢达标。

临床医师采纳药师意见后进行渐进式滴定，并进行多次随访，2019-01-14测得INR 1.6，D-二聚体1.02 mg/L；2019-01-17测得INR 1.76，D-二聚体0.77 mg/L；2019-01-25测得INR 1.99，D-二聚体 0.77 mg/L；2019-01-27测得INR 2.25，D-二聚体 0.49 mg/L。经过上述维生素K 与华法林联用的治疗方案，使得患者INR控制在治疗窗内，并且D-二聚体显著降低，取得了安全、平稳抗凝并减少血栓风险的良好效果。

3.4 病例4的会诊

3.4.1 病例4的病例资料 患者，女，91岁，因慢性肾脏病2年余，乏力、纳差1周入院，收入老年医学科。主要诊断为慢性肾脏病(CKD)4期，隐匿性肾小球肾炎，肾性贫血，冠心病，心功能Ⅱ～Ⅲ级。该患者入院时尿素氮 29 mmol/L，血肌酐709 μmol/L，钾 4.26 mmol/L，尿量500 ml/d，血小板计数195×109/L，于入院第12天(d 12)起行持续性肾脏替代治疗(CRRT)，采用CVVHDF模式，隔日透析，每次透析通常耗时12 h，CRRT期间使用常规肝素钠5000 U抗凝。在入院d 16发现，D-二聚体升高至 3.31 mg/L，血小板计数降低至46×109/L，立即停用肝素钠，改用达肝素钠5000 U，qd，ih。抗凝治疗后，CRRT期间发生透析管道凝血，被迫紧急下机。入院d 27，患者的D-二聚体3.46 mg/L，血小板计数47×109/L，CRRT期间再次发生透析管道凝血，被迫紧急下机，并且患者出现神志淡漠，神经内科医师根据头颅CT影像诊断为右侧枕叶急性梗死灶。入院d 39，患者血小板计数 31×109/L，D-二聚体1.94 mg/L，血小板第4因子(PF4)抗体 1.6 U/ml(参考值：<0.5 U/L)。临床医师怀疑发生了肝素诱导的血小板减少症(HIT)，因阿加曲班缺货而改用无肝素透析方案，并请示肾脏内科指导，尝试口服利伐沙班抗凝，但CRRT期间仍连续两次发生管路凝血，被迫紧急下机。因患者出现高凝状态难以纠正，老年医学科特邀临床药师会诊，商议如何调整抗凝治疗方案。

对于发生HIT并伴有透析管路凝血的患者，通常采用阿加曲班替代肝素抗凝，但面临药品缺货时就需要考虑其他替代方案。临床药师会诊时进行了4T评分，评分结果为6分，并结合PF4抗体检测结果进一步明确患者发生了HIT，遂建议临床使用肝素类似物磺达肝癸钠进行CRRT期间的抗凝治疗，并请血液科会诊临时给予凝血酶原复合物、血浆等血制品加以纠正。在透析当日给予磺达肝癸钠2.5 mg，皮下注射，在非透析日给予磺达肝癸钠1.5 mg，皮下注射。经上述抗凝治疗方案调整后，14 d内患者CRRT管路始终保持通畅，血小板计数回升至97×109/L，D-二聚体降低至0.95 mg/L，血栓弹力图(TEG)检测显示普通杯(白陶土激活剂)血栓弹力图保留时间(TEG-R) 8.3 min，TEG角度为 57.7°，肝素酶杯(白陶土激活剂)TEG-R为7.8 min，均在正常值范围内。上述临床治疗结果显示，磺达肝癸钠有效纠正了患者的高凝状态，使CRRT得以顺利进行，并且患者的凝血功能恢复到正常水平，因此该抗凝治疗方案作为长期医嘱贯穿CRRT治疗的全过程。

4 讨 论

众所周知，抗凝药物属于高风险药物，用药稍有不当便可造成血栓或出血事件[4-5]。回顾上述临床抗凝会诊工作，不难看出临床医师对抗凝治疗的关注度日趋提高，抗凝治疗中涉及的药物主要为肝素类药物以及华法林，本文主要对这两类药物在特殊病理生理状态的用药难点展开讨论。其中对于血小板减少的患者使用肝素，作者认为应该对血小板减少进行鉴别后再分类处理。从临床实践经验来看，DIC患者在高凝期应该继续使用肝素，当血小板过低面临出血风险时应及时补充凝血因子[6-7]。例如，某发热伴血小板减少综合征患者在治疗中出现凝血因子过度消耗，PT延长、血小板减少等DIC征兆时，就可以建议使用肝素与新鲜冰冻血浆、冷沉淀血制品等协同治疗[8]。这是因为肝素必须与血浆中的抗凝血酶Ⅲ结合后方能起到抗凝效果，补充血制品有利于肝素发挥抗凝作用，同时血制品中的凝血因子可以减少出血风险。

HIT是抗凝治疗中的另一个难点，我国2006-2016年关于HIT的案例报道仅有57例[9]，这些病例经过4T评分以及PF4抗体检测得以明确诊断，是难得的HIT确诊病例。对于肾脏替代治疗的HIT患者，通常避免使用肝素与低分子量肝素，建议采用阿加曲班或枸橼酸抗凝方案[9]。然而，本院缺少这两种药物(血库虽然有枸橼酸血液保存液，但浓度和成分不同于枸橼酸透析液)，因此临床药师需要结合药物特点选择替代性的抗凝药物。为病例4选用磺达肝癸钠的主要原因是该药物具有肝素类似的抗Ⅹa因子作用，不与血小板因子Ⅳ结合，也不与Ⅱ型肝素诱导血小板减少患者的血清发生交叉反应，其分子量为1728 u，与抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)以外的血浆蛋白结合不明显，该药64%～77%经肾脏以原形药物排泄，约20%可经透析清除，从而避免了药物蓄积的风险[9]。作者在会诊时查看过患者使用的CRRT设备，其滤膜标称可以透过分子量<3000的物质，因此从理论和实践都验证了选用磺达肝癸钠作为HIT患者的CRRT抗凝治疗用药是可行的。

口服抗凝药尤其是新型直接口服抗凝药物，免除了定期疗效监测的麻烦，从而受到临床欢迎。但是在特殊人群、特殊病理生理状态、有严重药物相互作用时，缺乏疗效监测手段反而成了其用药禁忌，此时传统华法林由于便于监测疗效而成为了优点。华法林的个体化调整除了使用周剂量微调外，还可以通过药物基因检测、国际华法林药物基因组学联合会(IWPC)网站进行剂量预估。在治疗过程中，除了重视药物相互作用外，还应该估算患者饮食中维生素K的摄入量。国外有研究显示，保持足够的维生素K摄入量对稳定患者的INR起着重要作用，之前认为华法林抗凝患者须保持低维生素K饮食的观点已经过时[10]。目前，我国维生素K注射液规格为10 mg/支，远超过成年女性90 μg/d以及成年男性120 μg/d的生理需要量[11]，因此低剂量的注射用脂溶性维生素Ⅱ更适合与华法林对冲使用。

综上所述，临床药师参与抗凝治疗会诊的临床实践经验表明，临床药师熟练掌握肝素类药物以及华法林的药物特点后，可以在面对DIC、HIT、肾功能不全、CRRT以及维生素K摄入不足等特殊病理生理状态时，协助临床医师在出血与血栓的风险之间找到平衡点，从而为危重患者的救治赢得时机。