韩 露，袁华兵，汪元成

(1.天门市第一人民医院药剂科，湖北 天门 431700；2.天门市第一人民医院骨科，湖北 天门 431700)

股骨头坏死(osteonecrosis of femoral head，ONFH)发病隐蔽，容易错过早期治疗期，随着影像技术及检验技术的发展，如磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)的使用以及Ⅱ型胶原羧基端端肽(CTX-Ⅱ)、同型半胱氨酸(Hcy)检测等的应用，目前早期诊断率比2008年提高约45%[1]。本研究探讨了益肾复活通络汤联合髓芯减压术治疗早期气滞血瘀型ONFH的效果及对患者血液流变学、骨代谢、凝血情况及血清转化生长因子β1(TGF-β1)、Hcy水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年1月至2019年2月天门市第一人民医院(以下简称“我院”)收治的早期气滞血瘀型ONFH患者126例；其中男性52例，女性74例；年龄20～70岁，平均(49.6±5.1)岁。诊断标准：(1)参照国际骨坏死与骨循环协会(ARCO)分期法[2]，0期，活检结果提示股骨骨膜表面微血管存在病理性坏死，股骨MRI检查结果正常；1期，股骨MRI检查结果显示骨膜及骨质结构坏死面积占整个股骨头面积的10%～25%；2期，股骨MRI检查结果显示骨膜及骨质结构坏死面积占整个股骨头面积的比例>25%，但病变未到达髋臼面，骨质结构破坏深度<1.5 mm；3期，在2期基础上，股骨MRI检查结果显示其骨质结构破坏深度>1.5 mm，病变未到达髋臼面；4期，股骨MRI检查结果显示股骨头骨质破坏深度>4 mm，髋臼表面出现刺状模糊征象或囊性变。(2)参照中国骨科协会骨伤科9个病种中医诊疗方案中关于ONFH气滞血瘀型分型的诊断[3]，舌质暗红，苔黄厚腻；脉沉弦或脉涩；髋部酸痛感，按压疼痛加重，傍晚疼痛加剧，关节活动障碍，活动时疼痛加重。纳入标准：(1)年龄20～70岁；(2)符合HRAO分期中1期和2期的影像表现；(3)符合中医证型中的气滞血瘀型；(4)均为单侧髋关节；(5)患者及家属对本次治疗药物、治疗手段及可能存在的风险知情并签署知情同意书。排除标准：(1)有髋关节置换术病史者；(2)存在严重的心肺、肝肾疾病者；(3)仍在进行免疫系统疾病治疗者；(4)无法耐受中药治疗者。按照就诊先后顺序，采用随机数法将其分为治疗组和对照组，每组63例。治疗组患者中，男性28例，女性35例；年龄20～70岁，平均(51.1±4.9)岁；病程60～120 d，平均(87.5±9.2)d；激素性ONFH 31例，酒精性ONFH 13例，创伤性ONFH 12例，特发性ONFH 7例。对照组患者中，男性24例，女性39例；年龄20～70岁，平均(48.5±5.3)岁；病程60～120 d，平均(89.2±8.7)d；激素性ONFH 28例，酒精性ONFH 14例，创伤性ONFH 13例，特发性ONFH 8例。两组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性。经过医院伦理委员会审核并批准。

1.2 方法

所有患者在我院确诊，完成相关术前检查后，进行髓芯减压术[4]：予以硬膜外联合腰椎麻醉，于股骨大粗隆下2.5 cm处做一长1.5 cm的纵向切口，由大粗隆顶点处沿股骨颈方向进针。在X线辅助定位下，直达坏死区股骨头关节面下6 mm。股骨头病变中心处钻入直径3 mm导针，然后用直径6 mm的空心针沿导针钻入股骨头，感受到骨质坚硬即已经到股骨头中囊性病变交界处，此时需调低电钻速度，防止破坏股骨头软骨面，退出导针髓芯。沿隧道以长柄刮匙彻底清除病变组织，并使用0.9%氯化钠溶液反复冲洗。治疗组患者在髓芯减压术的基础上，加用医院配制的益肾复活通络汤，其组方为当归15 g，杜仲12 g，黄芪9 g，党参9 g，菟丝子9 g，羌活9 g，牛膝9 g，伸筋草6 g，制首乌6 g，甘草3 g，山楂6 g，木通3 g，车前子3 g；水煎服，1剂300 ml，分2次早晚服用。4周为1个疗程，术后给予患者1个疗程的治疗。

1.3 观察指标

(1)髋关节Harris评分[5]：于术前1周和术后4周评定，满分为100分，评分越高表示恢复越好。(2)血液流变学指标、骨代谢指标、凝血指标及血清TGF-β1、Hcy水平测定：患者于手术治疗前第1日，术后治疗第2、4周，晨起空腹状态下抽取静脉血，使用血液流变学分析仪分析全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度和红细胞比容水平。采用酶联免疫吸附试验法测定骨代谢指标[血清Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PⅠNP)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)和CTX-Ⅱ]、TGF-β1水平。采用全自动凝血分析仪检测凝血指标[凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)和纤维蛋白原(FIB)]；采用荧光免疫法测定血清Hcy水平。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后髋关节Harris评分比较

术前1周，治疗组、对照组患者Harris评分分别为(47.56±3.57)、(47.38±3.72)分，差异无统计学意义(P>0.05)；术后4周，治疗组、对照组患者Harris评分分别为(55.33±3.20)、(50.26±4.51)分，均明显高于术前1周，且治疗组患者明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患者治疗前后血液流变学指标水平比较

术后4周，两组患者全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度及红细胞比容水平均较术前1周明显降低，且治疗组患者血液流变学指标水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后血液流变学指标水平比较

注：与术前1周比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

Note:vs.1 week before surgery,aP<0.05; vs.control group,bP<0.05

2.3 两组患者治疗前后骨代谢指标水平比较

术后2、4周，两组患者血清PⅠNP、TRAP-5b水平较术前1周明显降低，而CTX-Ⅱ水平较术前1周明显升高；术后4周，治疗组患者PⅠNP、TRAP-5b水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.4 两组患者治疗前后凝血指标水平比较

术后2、4周，两组患者血清PT、APTT及TT较术前1周明显延长，而FIB水平较术前1周明显降低；术后4周，治疗组患者PT、APTT明显长于对照组，FIB水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后骨代谢指标水平比较

注：与术前1周比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

Note:vs.1 week before surgery,aP<0.05; vs.control group,bP<0.05

表3 两组患者治疗前后凝血指标水平比较

注：与术前1周比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

Note:vs.1 week before surgery,aP<0.05; vs.control group,bP<0.05

2.5 两组患者治疗前后血清TGF-β1、Hcy水平比较

术后2、4周，两组患者TGF-β1水平明显高于术前1周，Hcy水平明显低于术前1周；术后4周，治疗组患者Hcy水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后血清TGF-β1、Hcy水平比较

注：与术前1周比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

Note:vs.1 week before surgery,aP<0.05; vs.control group,bP<0.05

3 讨论

ONFH是骨科常见疾病，其发病机制为创伤、过量激素或酒精中毒使股骨头周围滋养血管内皮受损，营养物质无法到达股骨头骨膜处，导致关节面结构变化，在活动中出现关节处酸痛甚至活动度下降[6]。早期诊断及治疗不及时可导致患者出现下肢瘫痪，极大影响患者日常生活。髓芯减压术作为早期的治疗手段之一，主要通过股骨颈内钻孔及刮除坏死组织，使股骨头内压力降低，减小血流阻力，促进股骨头内毛细血管再生，进而帮助股骨头面缺血组织再生，减轻关节肿痛，提高关节活动度，有助于降低患者后期进行人工髋关节置换术的手术率，从而达到减轻患者经济负担和减少患者损伤的作用[7-8]。但是单纯采用髓芯减压术不利于患者术后针对性恢复。ONFH在中医上属于“骨痹”“骨蚀”范畴，据研究结果报道，气滞血瘀型是早期ONFH的主证，其主要病机为肾精耗损，引发心肾不交，表现为股骨头周围气血阻塞[9]。本研究中的益肾复活通络汤主要帮助患者活血通络、益肾补髓。同时，股骨头周围血供受损会导致体内血液流变学指标水平改变，提高血液黏稠度，所以，术后降低过高的血液黏稠度也有助于血供恢复[10]。血液黏稠度降低可表现为凝血时间缩短，即PT、APTT和TT缩短。骨代谢指标是目前临床上配合影像学检查的重要诊断手段之一，主要包括PⅠNP、TRAP-5b及CTX-Ⅱ。在股骨头发生坏死早期，成骨细胞被激活，其中用于修复的一个重要胶原为Ⅰ型胶原，但是其并不好测量，而形成Ⅰ型胶原过程中会分解PⅠNP，PⅠNP体内含量与Ⅰ型胶原成正比，通过测量PⅠNP就可以反映Ⅰ型胶原的含量[11]。对于坏死骨组织需要通过破骨细胞分解，破骨细胞的激活需要TRAP-5b。破骨细胞分化软骨的一种重要物质为CTX-Ⅱ，当破骨细胞激活，CTX-Ⅱ含量也会升高[12]。TGF-β1是一种多功能的细胞因子，在软骨形成、骨折愈合中起到重要作用[13]。患者体内Hcy含量升高常提示股骨头周围血管内皮损伤[14]。本研究选取以上指标来观察患者术后治疗效果，有助于理解药物发挥作用的机制。

本研究结果显示，术后4周，两组患者髋关节Harris评分明显高于术前1周，且治疗组患者Harris评分明显高于对照组，说明益肾复活通络汤联合髓芯减压术的效果优于单纯手术，有助于患者髋关节功能的恢复。术后4周，两组患者全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度及红细胞比容水平均较术前1周明显降低，且治疗组患者血液流变学指标水平明显低于对照组；术后2、4周，两组患者血清PT、APTT及TT较术前1周明显延长，而FIB水平较术前1周明显降低；术后4周，治疗组患者PT、APTT明显长于对照组，FIB水平明显低于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)。考虑一方面是由于手术降低了坏死股骨头内压力，促进微循环；而治疗组患者降低血液黏稠度效果优于对照组的原因是益肾复活通络汤中当归具有补血活血作用，其主要成分包括藁本内酯及当归酮，有降低血小板聚集作用[15]。杜仲性温，可补肝肾，其主要成分松脂醇二葡萄糖苷具有扩张血管作用，从而改善股骨周围微循环[16]。黄芪具有补气固表的功效，药理研究结果表明，其能增加毛细血管数量，抑制微血栓形成，从而改善患者血管内高凝状态，起到降低患者血液黏稠度的功效[17]。且术后2、4周，两组患者血清PⅠNP、TRAP-5b水平较术前1周明显降低，而CTX-Ⅱ水平较术前1周明显升高；术后4周，治疗组患者PⅠNP、TRAP-5b水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。出现PⅠNP、TRAP-5b持续升高的原因是由于其在体内发挥作用后，PⅠNP无法被降解而TRAP-5b降解缓慢，所以一旦生成会在体内持续升高。CTX-Ⅱ则降解较快，一般患者在恢复期第4周时，其水平下降，代表患者ONFH已经得到缓解，对破骨细胞刺激减弱。治疗组患者骨代谢指标水平优于对照组的原因考虑与益肾复活通络汤中制首乌有关，其归肾经、心经，属于泻下药，其所含二苯乙烯类、卵磷脂等有效成分可调节骨代谢[18]；菟丝子具有补肾益精功效，其主要成分斛皮素及紫云英苷可以作用于患者胸腺中免疫细胞，提高患者免疫功能，有助于成骨细胞内Ⅰ型胶原形成[19]；伸筋草具有舒筋壮骨作用，其含有多种生物碱，可作用于成骨细胞，帮助形成PⅠNP；牛膝具有清热抗炎作用，可通过降低患者血液中炎症因子水平，减轻对破骨细胞刺激，而减少TRAP-5b生成[20]。术后2、4周，两组患者TGF-β1水平明显高于术前1周，Hcy水平明显低于术前1周；术后4周，治疗组患者Hcy水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。说明术后4周患者ONFH部位开始重新生长新的软骨，所以TGF-β1会呈现暂时升高的状态，Hcy是蛋氨酸代谢产物，其含量增加提示血管内皮细胞受损。益肾复活通络汤中木通常用于治痹症，该药成分木通皂苷D可修复受损血管内皮细胞[21]；车前子性微寒，可平衡方剂中当归、杜仲及菟丝子过度升阳作用，且杜仲成分桃叶珊瑚苷有拟胆碱作用，可作用于脑垂体，增加促肾上腺素分泌激素分泌，进一步作用于患者肾脏，提高转化生长因子含量，刺激TGF-β1生成。

综上所述，益肾复活通络汤可以降低早期气滞血瘀型ONFH患者术后血液黏稠度，缓解血液高凝状态，促进患者骨代谢，且降低Hcy水平，减轻炎症反应。