陈文倩，李 博，覃旺军，李 沭，张相林

(中日友好医院药学部，北京 100029)

调查问卷在医学研究中是一种常用的调研医师、药师和患者认识、态度的研究方法[1]。尤其在现代网络高速发展的推动下，调查问卷可以实现对调研对象意见独立、可靠地进行快速收集和评估。在国际指南制定规则中，在指南发布前应由未参与制定的人员进行同行评审，以对指南的合理性、可行性进行评估[2-5]。以在线问卷调查的形式可以快速地对大量专家实现评审意见的征集。

自2019年起，我国的生物类似药进入快速开发上市时期，但相应的药物治疗评价和临床应用仍亟待完善和细化。在这一背景下，由中国药理学会、中日友好医院共同制定了《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识(2020版)》。在共识制定过程中，编写组在对现有相关研究进行系统评价基础上，结合治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)理论与实践经验，形成了8个临床问题包括17条推荐意见，并对各项意见以在线问卷调查的形式广泛征集了外审专家意见[6]。本文对调研过程和结果进行分析、总结，为共识的发布提供专家意见证据，并为未来其他指南、共识的制定提供方法参考。

1 资料与方法

1.1 调查工具与对象

使用“问卷星”问卷调查平台制作调查问卷，并进行问卷发放、收集、筛选剔除、分析和统计。问卷以平台的微信发布功能定向发放至TDM领域内专家群体，同时提供专家共识讨论稿及各推荐意见的解读依据作为背景资料，参与调研的专家自愿、独立地进行填写，并且专家不可查询结果以避免参考其他专家意见带来的偏倚。反馈结果的剔除和统计由共识制定主席及秘书组成员进行核对审定。

问卷发放对象为中国药理学会TDM研究专业委员会主任委员、副主任委员、常务委员，青年委员会常务委员以上核心组成员；各省级TDM专业委员会主任委员；中国药师协会及北京药师协会TDM药师分会委员；北京药学会TDM专业委员会委员；北京药学质量控制和改进TDM质控组专家；部分药学专业委员会主任委员；部分肿瘤领域医师。

1.2 调查内容

调查内容分为背景资料和对推荐意见的推荐程度两部分。背景资料包括：姓名、单位、职业、技术职称、研究方向、TDM从业经历、主要学会/协会任职以及主要期刊任职；根据上述信息对不符合发放范围的问卷予以剔除。对共识中17条推荐意见根据推荐程度设置为“强”“中”“弱”和“否”4个等级，专家必须仅对其中1个推荐等级进行选择；并独立设置主观意见填写项，收集推荐程度之外的补充意见。

1.3 结果统计及推荐意见修订标准

对调研对象的职业、技术职称、TDM从业经历情况进行分析，判断调研对象对共识涉及专业领域的熟悉程度，以评价调研结果的可靠性。由共识制定主席及秘书组成员对推荐程度进行统计，并根据意见对共识进行修订。当某条推荐意见中推荐程度为“强”的问卷占比>50%时，该推荐意见保留原表述不予修改。补充意见中如存在对推荐意见内容共性的、明确的修改意见，则由共识主席及编写组确定是否进行修订。

2 结果

2.1 问卷筛选及专家基本情况

调研共收集到问卷83份，其中剔除重复提交2份、非定向调查专家9份，最终得到有效问卷72份。参与调研专家的职业、技术职称、TDM从业经历分布情况见图1。职业分布方面，67名调研专家为药师，占全部调研专家数的93.06%；11名为教师，占全部调研专家数的15.28%；1名为医师；其中27名为所在科室的负责人。参与调研的专家全部为中级以上技术职称，无初级职称，其中29名为正高级主任药师(占40.28%)。参与调研的专家均具备TDM实践经验，其中47名(占65.28%)具有工作经历，21名(占29.17%)具有管理经历。

A.职业；B.技术职称；C.TDM从业经历

2.2 推荐程度结果

共识中各推荐意见的问卷调研推荐程度见表1。17条意见的强推荐占比均>50%，意见一致性及对推荐意见的认同度总体良好。其中，推荐意见2、3、16和17与药师参与抗肿瘤生物类似药用药治疗相关，强推荐占比均>80%。对于该类药物应实施TDM(意见1)的强推荐占比为73.61%，并且全部专家均进行了不同程度的推荐，无不推荐的情况。对于药品的使用应依据说明书(意见4、5)，>66%的专家进行了强推荐，而强推荐和中推荐总体占比>90%。对该类药品与原研药使用进行转换时应进行风险管控(意见6)，强推荐占比为77.78%，其余专家均进行了中等程度推荐。对于药物剂量的制定和调整，应根据药物基因多态性及药物代谢动力学(pharmaco-kinetics，PK)特征，如半衰期(t1/2)、药时曲线下面积(AUC)、清除率(CL)、稳态浓度(Css)和表观分布容积(V)等PK参数，相关意见7、9获得了更多的强推荐，占比约为77%；而依据体重指数(BMI)的强推荐占比为54.17%，推荐强度弱于基因及PK因素。以血清药物浓度和药物抗药抗体(anti-drug antibody，ADA)浓度作为监测指标(意见10、11)获得了65%以上专家的强推荐。在血药浓度的监测方法中，采用液相色谱-质谱分析方法(liquid chromatography-mass spectrometry，LC-MS)(意见12)的强推荐占比为75.00%，而免疫法(意见13)的强推荐占比为56.94%。对于相关基因的检测及检测方法(意见14、15)的强推荐占比分别为68.06%及69.44%。

2.3 其他补充意见

全部专家无补充相悖意见，其中23名专家(占31.94%)无附加意见或对该项工作表示支持；其余共性意见包括：后续应建立相应工作标准，制定规范和培训资质，并开展多中心相关研究(11名)；TDM有必要，但是目前研究存在难点(9名)；应该进一步明确治疗窗、药物浓度与疗效的关系(7名)；药师参与非常重要(5名)；其他非共性意见(每项意见<5名)，如血药浓度与基因结合、超说明书用药、经济学评价、循证评价以及具体语言建议等。

表1 共识中各推荐意见的问卷调研推荐程度

3 讨论

抗肿瘤生物类似药面临着临床快速推广使用，但该类药物及其参照药的TDM相关研究目前较为有限，其临床应用缺乏专业药学服务的干预。目前，国内外尚无抗肿瘤生物类似药TDM相关指南或专家共识，本专家共识的制定可为后续工作的开展提供指导。TDM是专业化程度较高的一门临床药学学科，制定相关指南和共识需要领域内具备丰富研究和实践经验的专家参与，本研究建立在全国10年TDM学术工作基础上，可定向征集相关领域内具有丰富TDM研究和工作经验的专家意见，得到的推荐结果可代表领域内核心观点。

本共识各项推荐意见达成一致程度较高，强推荐占比均>50%，且强推荐和中等推荐总体占比均>90%。值得注意的是，推荐结果呈现出一定倾向性：如药师参与抗肿瘤生物类似药用药监测、评价和重整得到了普遍重视(强推荐占比均>80%)，这与调研对象主要为药师群体有关，同时表明药学行业对开展该项工作高度关注，可能成为未来的工作重点；对该类药物应开展TDM并依据PK特点进行给药方案调整得到了较多专家的推荐(强推荐占比>70%)，虽然目前生物类似药直接相关的研究数量较为有限，但调研专家基于已知的药物作用规律及实际TDM工作经验依然做出了一致性较高的推荐；在血药浓度的监测方法推荐中，即便现有研究多采用免疫法进行检测，但专家对LC-MS法的推荐程度明显更高，这与专家对上述两种方法学优劣的比较有关，免疫法具有专属性弱、重复性相对差的缺陷，而LC-MS法由于灵敏度好、专属性高已成为开展TDM的重要体内药物分析方法，并且医疗机构内质谱设备的配置量增加，为该方法的普及应用提供了可行性。

问卷调查是一种高效、客观收集研究对象意见的重要方法，已广泛应用于各领域的研究。本研究将该方法应用在共识制定的专家外部审查过程中，采取网络媒介作为发放问卷和统计分析的手段，可快速收集大量专家的意见。与面对面会议形式相比，在线调查问卷可有效征集到更多数量的专家意见，避免仅选择部分专家带来的意见偏倚，并且专家各自独立进行意见反馈具有防止受到其他专家观点影响的优点。我国早期制定的指南和共识大部分缺乏外审过程，近年来一些指南尤其是系列TDM相关指南的制定均进行了较为完善的外审过程[7-10]。问卷调查可为外审环节提供较为可靠的意见征集方法。本方法适合对专业背景明确的调研群体进行快速意见征集，为后续其他共识的制定提供了方法学参考。