李晓来　张海燕　曹丙辉

摘要：注射剂是药物制成供人体注射应用的无菌溶液以及供临床使用配成的溶液与悬浮液的浓溶液与无菌粉末，包括水针注射液和粉针注射液。而制作粉针注射剂过程当中，都是通过冻干形式进行制备，由于这种制备方式具有非常好的稳定性，保存条件较好，成为注射剂制备的主要形式。粉针注射剂的制备过程当中，冻干工艺应用越来越普遍。

关键词：不同分子结构;冻干注射剂;工艺特点

冻干就是通过真空手段冷冻干燥或者冷冻干燥等，是指在冷冻条件下，将含水料进行冷冻干燥使其达到共晶点温度以下，变成固体，之后在合适的真空条件下，升高温度，借助水具有的升华特点，让冰升华为水蒸气。通过制冷系统冷凝器冷凝水蒸气，让物料进行脱水干燥。这一过程主要涉及预冻、一次干燥与二次干燥等，这些步骤彼此独立，相互依赖。通过广义层面进行分析，冻干过程非常的复杂。文中主要对注射剂药物分类探讨，研究研究冻干各类注射药剂过程特点，为相关工作提供一些参考作用。

一、化学药物的冻干

在化学药物冻干过程当中，最为重要的是溶液共晶点，是冻干工艺制定的重要的参考。预冻过程当中，应当确保在共晶点以下冷冻产品，升华过程当中应当低于共晶点温度下进行，所以产品预冻和一次升华过程当中，共晶点温度非常重要。同时溶液浓度也是一个非常主要的因素，对于冻干的时间和产品质量有着至关重要的影响，过高或者过低的浓度条件下不利于冻干，所以保持在4%到25%的水平，更利于冻干产品冻干。

很多药品在残留水分要求上都非常的高，所以为了确保产品残留水分保持在最低水平，必须要控制冷凝器，使其温度到最低极限，如负60℃或者以下，产品冻干过程当中。必须要严格根据产品冻干工艺曲线开展相关的冻干工作，倘若产品数量以及冻干机没有较大的变化，必须要充分结合冻干工艺曲线，来对相关关键点数据进行控制。实际生产过程当中，需要对隔板以及制品和冷凝器温度等充分重视，严密观察真空度变化，与相关要求相符合。对以上工艺流程严格控制，才能生产出更加优质的冻干化学药物注射剂。

二、疫苗类注射剂的冻干

疫苗类注射剂冻干起始材料主要为病原微生物以及其代谢产物和其它组成成分等，通过生物制剂进行生产，来对人类有关疾病进行预防与治疗，发挥着十分重要的作用。

人体接种疫苗之后，对人体免疫系统形成刺激，促进特异性体液免疫以及细胞免疫应答，使人体对某种病原微生物产生免疫作用。由于疫苗不同组成成分和不同的生产工艺，主要有灭活疫苗，冻干疫苗，亚单位疫苗和其他疫苗等类型。

根据疫苗冻干过程相关的材料属性进行分析，疫苗不仅为大分子药物类别，同时也为发酵类药物类别。以上对化学药品冻干过程具有的特点进行分析，在疫苗产品冻干过程当中，同样如此，但是实际冻干时间也有一些自身特点，主要体现在：

1.疫苗的不稳定批次，是基于疫苗免疫活性成分所组成，疫苗生产时应用的相关材料以及种类不同，再加上复杂的生产工艺，常常受到很多方面因素影响，应当利用发酵形式，来对粗品进行获取，所以批次中成分具有很差的鲁棒性。

疫苗冻干过程中，对物料溶液批间一致性输入是其中的重点内容，由于冻干过程受到冻干产品共晶点影响，应当重点考察疫苗批次間共经典稳定性。通过结合案例开展研究工作，供经典都存在批间差异，这就引发批次间存在活性外形以及杂志方面的差异。

生产实际应当针对生产过程当中，各个工艺环节于有关材料，开展相应的质量控制工作，并对生产的质量控制标准进行制定，在对工艺进行制定时，在后续工序当中中间产物进行加工处理应当符合相关质量要求，用科学控制生产实际产生的偏差和处理程序。

2.佐剂的特点

佐剂为一种特异性免疫增强剂，佐剂和抗原共同注射过程当中，或者在机体预先注射，能够使机体抗原免疫应答作用充分的增强，对免疫应答的改变具有重要的促进作用。佐剂通常对体内抗原停留时间进行增加，促使机体更好地处理抗原，对淋巴细胞增殖分化形成刺激。很多因素都会影响到佐剂的活性，相同的佐剂联合不同的抗原进行应用，免疫应答也会存在很大的差异性。

佐剂存在很多的类型，如明矾、酯多糖以及细胞因子和氢氧化铝佐剂等。

疫苗注射剂的供经典特性可以通过佐剂来改变，相关的研究发现，疫苗产品主要处于-20℃～-30℃和-30℃～-40℃The共晶点范围。

三、血液制品注射剂的冻干

这种注射剂主要包括各种人血浆蛋白制品，如人血白蛋白以及人体注射用免疫球蛋白和人胎盘血白蛋白，可供肌肉注射的人免疫球蛋白，特异性的免疫球蛋白，组织胺类人免疫球蛋白和破伤风，狂犬病，乙型肝炎免疫球蛋白等。人血浆是血液制品的主要原材料。而人体血浆当中有93%左右。都是由水组成，蛋白质的含量为7%-8%，在这些蛋白质当中分离提纯生产血液制品。通过定义分析可以发现，血液制品也是一种蛋白质类制剂，所以冻干过程当中蛋白质具有的特性，也会影响冻干过程。

1.冻干过程和蛋白质活性存在的关系

对蛋白质活性有影响的因素主要为，如何选择辅料，在制剂生产过程当中，除了主药之外，其他的物料都称之为辅料，这也是药物制剂生产过程当中重要的组成内容。在选择辅料过程当中，需要充分考虑进行具有的特点，同时还要充分考虑药物给药的途径科学的进行选择，所以主药和辅料之间不应当出现不良反应，不能对测定制剂含量以及检查有关物质形成影响。冻干时确保蛋白以及辅料都冻结成冰，升华过程当中共晶混合物不能出现化状态，不然会丧失掉很多蛋白质的活性。

2.蛋白质晶型与冻干过程的关系

以原子、分子以及离子形式在三个空间纬度中有序排列的固体材料称之为晶体，而针对蛋白质有无多晶型的冻干产品必须要引起充分重视。

固体化学药物物质状态常常以晶体进行描述，主要是通过一组参量所组成，如果其中的一种或者几种参量出现改变，出现两种和两种以上不同固体物质状态时，便称之为同质异晶以及多晶型现象，一般情况下多晶型现象主要存在于难溶性药物当中。

药物制剂受到多晶型的影响主要为：

1. 药物制剂的生物利用度，以及溶出度和溶解度还有生物等效性等。

2. 影响药品生产，由于多晶型特征存在，由于存在不同的机械属性以及物理属性，如流动性以及吸湿性和密度颗粒形状等，这些都会在生产制剂时造成影响。

四、中药提取物的冻干

中药制剂冻干过程当中，是提取中药当中的有效成分，确保提取物达到一定规格，能够用于防病治病的一种重要药物品种。

在中药提取物冻干过程当中，常常以中药当中一种主药形式存在，通常缺乏组分复杂的冻干粉，其重要的原因是由于注射给药过程当中，控制药物质量十分的严格，尤其是控制药物当中的杂质，有着非常大的难度，很多时候难以将其中的杂质成分全面说清，所以冻干中药过程当中，应当于普通化学药品冻干思路充分结合，其特点和普通化学药品非常的类似。

参考文献

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[2]侯丽君，王琳.注射用阿奇霉素冻干剂的制备工艺与质量研究[A].科技信息，2017，（11）