柯立池

摘要：大量研究表明循环肿瘤细胞（CTC）的形成是导致乳腺癌患者发生远处转移的重要因素，其可用于评估乳腺癌患者预后情况及药物疗效。与传统检测方法相比，对乳腺癌患者进行CTC检测，可相对无创的获取肿瘤细胞样本，故对其动态监测能更好的评估乳腺癌患者预后，并预测转移性乳腺癌患者的无进展生存期（ PFS） 及总体生存率（OS），同时评估各阶段药物疗效并相应调整最佳治疗方案。

关键词：循环肿瘤细胞，乳腺癌，预后评估

1引言

近年来随着人们生活习惯的不断改变，乳腺癌成为了女性患者常见的肿瘤疾病之一。如何进行精准有效的筛查检测变得尤为重要。现阶段临床上常见的检测乳腺癌的方法包括乳腺超声、MRI、乳腺钼靶等和血清肿瘤标记物CA199、CA125、CA153、CEA等测定。分子生物学方面的指标主要包括雌激素、孕激素受体以及表皮生长因子受体[1]。因自身的特异度及敏感度不同，故不同检测指标的应用价值各不相同。循环肿瘤细胞 （circulating tumor cell， CTC） 是一种从乳腺癌患者血液中发现的细胞，其为从肿瘤组织脱离进入外周血的肿瘤细胞。CTC 在肿瘤检测中的优势为微创、简便[2]。研究发现，早期乳腺癌患者中20% ～ 30% 的患者外周血中可检测出 CTC，并通过血液传播引起远处转移[3，4]。因此，提高对 CTC 检测的重视及筛查 ，可更好的评估转移性乳腺癌患者的无进展生存期（ PFS） 及总体生存期。另外，动态监测CTC对于乳腺癌药物治疗十分重要，CTC 数目动态变化可选择最佳的化疗方案，调整用药方向。

2 CTC检测对诊治乳腺癌的意义

2.1CTC检测对乳腺癌患者预后的评估

一直以来，研究认为CTC的动态监测与转移性乳腺癌（ metastatic breast cancer，MBC） 的预后进展密切相关， 而针对早期乳腺癌（ early breast cancer，EBC） ，CTC的监测存在争议。但近年来，陆续有研究证实CTC在EBC患者中的应用价值。在国外，有研究报道， EBC 患者中CTC的检出率从 21. 5%～24%不等，当患者外周血中检出≥ 1个CTC/7.5 mL 时，患者的 DFS 及 OS 更短[5-7]。德 国 有一项纳入 2 026 例EBC 患者的多中心随机研究发现，化疗前的CTC 检出率为 21. 5%，并認为CTC 可作为早期乳腺癌的独立预后指标[7]。

另外，多个乳腺癌国内外指南也指出了检测CTC与早期乳腺癌的预后关系。2018 年 第八版AJCC 指南指出，早期乳腺癌患者如果检出 CTC≥ 1 个/7.5 mL 时，提示患者预后不佳，同时指南还将 CTC 列为继 ER/PR、Her‐2、Ki‐67 和肿瘤组织学分级之后的又一项乳腺癌预后评估指标。2019 CSCO 乳腺癌诊疗指南首次指出，可以通过检测外周血动态了解乳腺癌患者CTC数目，替代组织样本进行病理诊断、疾病监测、分子测序等，更精准的评估乳腺癌患者的预后情况。通过监测乳腺患者的 CTC 数目，选择个体化治疗方案，从而实现乳腺癌精准治疗[8]。

在CTC评估MBC预后的研究上，Bidard FC等人在2014 的一项临床研究共纳入1944 例MBC患者，其中911 位患者治疗前的 CTC 计数> 5 个/7.5 mL。这些乳腺癌患者无进展生存期和总生存期更短[9]。Smerage JB等人研究显示，75%的MBC患者中，可以检测出CTC。即使患者在使用一线化疗后，仍大约 50%的转移性乳腺癌患者会出现 CTC 数目升高，提示预后不佳。[10]。Iwata H等人研究也认为CTC可作为乳腺癌患者的预后预测指标，该临床试验发现，HER-2阴性的转移性乳腺癌患者中，CTC ≥2 个/7.5 mL，患者预后更差[11]。其他也有研究进一步验证了CTC 在 MBC中的预后价值，并认为 CTC≥5 个/7.5 mL可以作为一个有效指标来评估预后较差的 MBC 患者。[12-13]。

2017 年 第八版AJCC指南中，将外周血 CTC≥ 5 个/7.5 mL作为提示MBC患者预后不佳的评估指标。因此，越来越多研究已将CTC 计数作为MBC 患者的预后评估指标。

2.2 CTC检测用于乳腺癌患者药物治疗

2.1.2 CTC检测在化疗治疗中的应用

许多研究发现，对接受辅助化疗的早期乳腺癌患者进行CTC检测，其结果充分显示患者的肿瘤细胞对化疗药物所产生的效果与CTC阳性检出率呈显著负相关。通常以检测到外周血中 ≥1个CTC/7.5 mL为CTC阳性标准。

2014年，德 国 Rack等人的临床研究纳入新辅助治疗前患者2026人，新辅助治疗后1429人，以检测到外周血中 ≥1个CTC/7.5 mL为CTC阳性标准，435例新辅助治疗前的乳腺癌患者，占比为21.5%呈现CTC 阳性，新辅助治疗后330 例为 CTC 阳性，占比为22.1%。分析发现，CTC 可作为 DFS 和 OS的预测指标，CTC阳性的乳腺癌患者预后更差[7]。2017年Pierga JY等人开展的一项临床研究，共纳入152例局部晚期乳腺癌患者，39%患者在新辅助化疗前呈现CTC阳性。而通过四周期化疗治疗后，CTC阳性患者只占比为9%。研究还发现患者在新辅治疗达到 PCR 且未呈现CTC阳性，总体生存率可高达94%，研究认为监测CTC对于新辅助化疗的局部晚期乳腺癌患者预后评估意义重大[14]。最新的美国NCCN 指南亦是指出MBC患者在辅助化疗后，CTC数目持续增加，意味着患者的OS和PFS相对较差。

结合这些研究结果进行总结，不难发现，CTC检测可以作为检验乳腺癌治疗效果的重要指标，因此CTC检测对于早期乳腺癌患者的诊治与治疗都具有一定的指导价值。

2.2.2CTC检测在抗Her-2靶向治疗中的应用

靶向治疗作为乳腺癌患者的重要治疗手段之一，通常只针对 HER-2 扩增型乳腺癌中，然而，有一项前瞻性研究发现，在早期乳腺癌患者中， CTC 的 HER2 表达与原发性肿瘤的 HER2 表达并不相同[15]。

有研究表示，抗HER-2靶向治疗不仅仅局限于 HER-2 阳性的乳腺癌患者[16-17]。Meng S[18] 等人将24例HER-2（-）的乳腺癌患者作为研究对象，从CTC 的视角检测患者 CTC 的 HER2 表达与原发性肿瘤的 HER2 表达情况，研究结果发现，9例患者检测出HER-2基因扩增的CTC。2012年，Georgoulias V等人开展的一项2 期临床试验发现，原发灶 HER-2 阴性乳腺癌患者中，高达89%发现HER-2 阳性 CTC，而给与相应的曲妥珠单抗靶向治疗，可延长该类患者的 DFS[19]。该试验针对 HER-2（-）的乳腺癌患者，通过检测患者外周CTC数目，同时使用曲妥珠单靶向治疗判断患者的预后情况，该临床研究给这类患者的治疗带了新的思路，如果后续能进一步得到更多研究证实，无疑能够给原发灶 HER-2 阴性的乳腺癌患者在抗HER-2 靶向治疗治疗带来一种全新的治疗策略。

2.2.3CTC检测在内分泌治疗中的应用

内分泌治疗对于乳腺癌激素受体阳性的患者意义重大，临床上内分泌治疗周期通常为5年。随后需要继续评价内分泌治疗的有效性并评估乳腺癌患者的预后。2018年， Sparano J等人的一项研究发现 CTC 阳性乳腺癌患者的复发率为38. 9%，而 CTC 阴性患者的复发率仅为 4. 8%。而乳腺癌规范化内分泌治疗结束后，外周血仍检测出 CTC的乳腺癌患者，晚期临床复发可能性较大[20]。另外Pachmann K等人的研究通过纳入 36 例 ER 阳性早期乳腺癌患者，在患者内分泌规范化治疗期间监测患者CTC，当治疗周期结束后，CTC 数量增加的患者给与重新服用他莫昔芬或芳香酶抑制剂，结果显示这类患者 CTC的数量降低，同时在观察期间未出复发情况。该研究认为，对于内分泌治疗期后CTC增加的乳腺癌患者，适当延长内分泌治疗可能使患者受益，该研究更为 CTC 可能用于乳腺癌患者內分泌治疗中的复发风险分层和治疗指导提供了证据[21]。

目前，PAOLETTI 等人[22]根据乳腺癌患者外周血的CTC计数特点及其他肿瘤标记物，开发了CTC-内分泌治疗指数（CTCETI）评分，虽然其临床效能尚需进一步评估，但是也为CTC在乳腺癌内分泌治疗中的疗效及预后评估的研究工作展开了新的的进展。

3总结与展望

虽然各种研究理论指出CTC与乳腺癌预后有显著的关系，特别是转移性乳腺癌的患者。不过在圣安东尼奥乳腺癌会议上，G. Kallergi，D.[23]纳入595例女性乳腺癌患者作为研究对象的研究结果发现，单纯的通过CTC技术变化对患者的治疗和疾病进展进行预后，并未达到应有的效果，这说明当前阶段的研究仍需不断的深入，通过CTC检测来指导乳腺癌的治疗还有待深一步的研究。

但同时需要指出的是，在面对转移性乳腺癌的患者中，CTC与其它评估因子结合下对患者的的预后评估，已具有非常重要的指导意义。在未来，仍需要将从基因突变和分子标记等多方面深入研究，并结合现阶段的研究结果进行总结，借助于CTC检测为乳腺癌探索更为精准的预后评估指标，使乳腺癌患者的诊治手段更为完善，使患者切实受益。

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