穆宁 马春华 李金铎 刘梅 李林 姜镕

随着肺癌诊断与治疗技术的发展以及生存期的延长，肺癌中枢神经系统转移的发生率和诊断率不断增加，其中3.4%～3.8%患者发生脑膜转移［1］。未治疗的脑膜转移患者中位生存期仅4 ～6 周［2］。肺腺癌是中枢神经系统转移风险最高的病理分型，有43.0% ～70.5%的肺腺癌为表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变［3］，此类患者予EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR⁃TKIs）可以显著延长生存期，因此确定EGFR 基因突变状态十分重要。对于无法获得组织标本进行基因检测的肺腺癌脑膜转移患者，脑 脊 液 标本是 基 因 检 测的 有 效 补 充［4⁃5］。G719X 点突变为非经典突变，是EGFR 基因外显子18 最常见的突变类型。研究显示，第二代EGFR⁃TKIs 阿法替尼治疗存在EGFR G1719X 点突变的肺腺癌患者可以获得更好的临床疗效［6］。本文报道1 例肺腺癌患者，经多周期药物化疗后发生脑膜转移，脑脊液基因检测存在EGFR 外显子18 G719A 点突变，予阿法替尼治疗后取得良好临床疗效，为阿法替尼治疗存在EGFR 基因非经典突变的肺腺癌脑膜转移提供了一定的治疗思路。

病例资料

患者 男性，34 岁，因肺腺癌药物化疗后4 个月，顽固性头痛6 个月，双目失明3 周，遂于2018 年4 月18 日至我院就诊。患者约2 年前（2016 年5 月）因胸闷就诊于外院，胸部CT 提示左下肺占位性病变，考虑周围型肺癌；纤维支气管镜活检提示（左下肺）肺腺癌，予多西他赛75 mg/m2（第1 天）联合顺铂75 mg/m2（第1 ～3 天）静脉滴注，间隔21 天行第2 周期，共6 个周期，参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价客观疗效为部分缓解。患者1 年前（2017 年4 月）复查胸部CT 提示左肺病变进展，予二线化疗药物培美曲塞500 mg/m2（第1 天）联合卡铂500 mg［曲线下面积（AUC）=5，第1 天］二线化疗药物静脉滴注，间隔21 天行第2 周期，共10 个周期，末次药物化疗时间为2017 年12 月。9 个月前（2017 年6 月）出现头晕伴恶心、呕吐，外院腰椎穿刺脑脊液细胞学见肿瘤细胞，头部MRI 增强扫描提示脑膜转移，临床诊断为肺癌脑膜转移，予甘露醇250 ml/次（2 次/d）静脉滴注脱水降低颅内压。患者7 个月前（2017 年9 月）行血液标本基因检测［微滴式数字聚合酶链反应（DDPCR）］未见EGFR 基因敏感突变，予全 脑 放 射 治 疗2 Gy/次、15 次，共30 Gy。6 个 月 前（2017 年10 月）头晕症状加重，伴剧烈头痛，甘露醇剂量逐渐增至250 ml/次（4 次/d）静脉滴注，但头痛伴恶心症状仍加重。3 周前（2018 年3 月）出现双目失明。为进一步治疗至我院就诊，门诊以“肺癌脑膜转移”收入院。患者自发病以来，精神、睡眠、饮食较差，大小便正常，体重减轻约10 kg。

既往史、个人史及家族史均无特殊。

入院后体格检查 间断性意识不清，精神差；双眼无光感，双侧瞳孔等大、等圆，直径约5 mm，对光反射消失；脑膜刺激征阳性；左侧锁骨上触及多个大小1 cm 的肿大淋巴结，质地较韧，活动性较差，边界不清，无压痛；双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音；四肢肌力4 级。

诊断与治疗经过 临床诊断为左肺周围型肺癌［Ⅳ期，T3N3M1c（脑膜、淋巴结转移）］，美国东部肿瘤协作组行为状态评分（ECOG⁃PSR）3 分。头部CT（2018 年4 月19 日）显示幕上脑室系统扩张，脑沟、脑池增宽（图1）。胸部CT（2018 年4 月19 日）显示左肺下叶不规则实性肿块，约4.00 cm×1.90 cm大小，考虑为周围型肺癌（图2）。腰椎穿刺脑脊液压力（2018 年4 月19 日）270 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10⁃3kPa，80 ～180 mm H2O）。病程中患者间断出现肢体抽搐伴意识不清，经神经外科会诊后于2018 年4 月21 日行右侧侧脑室⁃腹腔分流术。于2018 年4 月25 日复查脑脊液压力240 mm H2O，顽固性头痛和肢体抽搐症状较前缓解。2018 年5 月8 日复查脑脊液压力110 mm H2O，同时行鞘内化疗，即甲氨蝶呤8 mg+地塞米松1 ml 加入生理盐水9 ml 中缓慢鞘内注射；2018 年5 月11 日再次复查脑脊液并鞘内化疗（同前），患者出现Ⅲ°骨髓功能抑制，停止鞘内化疗，并输注白细胞、血小板对症治疗。考虑到患者多周期放射治疗和药物化疗后仍病情进展，且骨髓功能不耐受鞘内化疗，于2018 年5 月22 日行腰椎穿刺测定脑脊液压力160 mm H2O，并抽取脑脊液10 ml 行基因检测［第二代测序技术（NGS）］，提示EGFR G719A 突变，突变率为55.63%；同时抽取外周静脉血10 ml 行基因检测（NGS 法）仍无EGFR 基因敏感突变。头部MRI 增强扫描（2018 年5 月31 日）显示，延髓、脑桥、中脑腹侧和背侧线样异常高信号影，提示软脑膜转移（图3）。考虑到患者一般状况较差，予阿法替尼30 mg/d 分子靶向化疗，治疗7 天后头痛症状明显缓解，但双眼仍无光感。经眼科会诊考虑视神经损伤致双目失明且不可恢复。患者共住院55 天，出院后继续服用阿法替尼30 mg/d 分子靶向化疗。2018 年7 月25 日（出院后6 周）入院复查胸部CT，可见左肺下叶形状不规则、密度不均匀肿物，大小约3.50 cm×1.10 cm，病灶较前缩小（图4）；复查头部MRI 增强扫描（2018 年7 月31 日），可见延髓、脑桥、中脑腹侧和背侧线样异常高信号影较前无明显变化（图5），根据RECIST 标准评价客观疗效为部分缓解；患者出现颜面部、躯干少量皮疹，未见口腔溃疡和腹泻等药物不良反应，头痛症状明显缓解，ECOG⁃PSR 评分为2 分，遂将阿法替尼增至40 mg/d。2018 年11 月25 日再次入院复查胸部CT，可见左肺下叶形状不规则实性肿物索条影，大小约2.40 cm×0.50 cm，病灶较前缩小（图6）；复查头部MRI 增强扫描，可见延髓、脑桥、中脑腹侧和背侧线样异常高信号较前减弱（图7），未发生不可耐受的药物不良反应，继续阿法替尼40 mg/d 分子靶向化疗。此后每8 周复查影像学提示肿瘤稳定。2019 年6 月25 日复查胸部CT 显示，左肺下叶形状不规则实性肿物索条影，大小约2.20 cm×0.40 cm，病灶较前无明显变化（图8）；复查头部MRI 增强扫描显示，延髓、脑桥、中脑腹侧和背侧线样异常高信号影较前无明显变化（图9）。随访至今，患者病情稳定，维持阿法替尼40 mg/d 分子靶向化疗。患者目前仍在随访中。

图1 头部CT 检查（2018 年4 月19 日）显示，双侧侧脑室和第三脑室扩张（粗箭头所示），侧脑室周围白质密度降低（细箭头所示） 图2 胸部CT（肺窗）检查（2018 年4 月19 日）显示，左肺下叶不规则实性肿物，大小约为4.00 cm×1.90 cm（箭头所示） 图3 头部横断面增强T2⁃FLAIR 成像（2018 年5 月31 日）显示，延髓、脑桥、中脑腹侧和背侧线样异常高信号影（箭头所示），考虑肿瘤软脑膜转移 图4 胸部CT（肺窗）检查（2018 年7 月25 日）显示，左肺下叶肿物，形状不规则、密度不均匀，大小约3.50 cm×1.10 cm（箭头所示） 图5 头部横断面增强T2⁃FLAIR 成像（2018 年7 月31 日）显示，延髓、脑桥、中脑腹侧和背侧线样异常高信号影较前无明显变化（箭头所示） 图6胸部CT（肺窗）检查（2018 年11 月21 日）显示，左肺下叶形状不规则实性肿物索条影，大小约为2.40 cm×0.50 cm（箭头所示） 图7 头部横断面增强T2⁃FLAIR 成像（2018 年11 月25 日）显示，延髓、脑桥、中脑腹侧和背侧线样异常高信号较前减弱（箭头所示） 图8 胸部CT（肺窗）检查（2019 年6 月25 日）显示，左肺下叶形状不规则实性肿物索条影，大小约2.20 cm×0.40 cm（箭头所示） 图9 头部横断面增强T2⁃FLAIR 成像（2019 年6 月25 日）显示，延髓、脑桥、中脑腹侧和背侧线样异常高信号影较前无明显变化（箭头所示）Figure 1 Head CT (April 19, 2018) showed bilateral lateral ventricle and third ventricle dilatation (thick arrows indicate), and decreased white matter density around the lateral ventricle (thin arrows indicate). Figure 2 Chest CT pulmonary window (April 19,2018) showed irregular solid mass in the lower lobe of the left lung, about 4.00 cm×1.90 cm (arrow indicates). Figure 3 Head axial contrast⁃enhancement T2⁃FLAIR (May 31, 2018) showed line⁃like normally high signal shadows in ventral and dorsolateral of medulla oblongata, pons, and midbrain, considering soft meningeal metastasis (arrows indicate). Figure 4 Chest CT pulmonary window (July 25, 2018) showed the tumor in the lower lobe of the left lung had an irregular shape and uneven density, about 3.50 cm×1.10 cm (arrow indicates). Figure 5 Head axial contrast⁃enhancement T2⁃FLAIR (July 31, 2018) showed medulla oblongata, pons, midbrain ventral and dorsolateral line⁃like abnormally high signal shadows, present no significant changes in comparison with MRI findings of May 31,2018 (arrows indicate). Figure 6 Chest CT pulmonary window (November 21, 2018) showed irregular solid mass striated shadow in the lower lobe of the left lung, about 2.40 cm × 0.50 cm (arrow indicates). Figure 7 Head axial contrast⁃enhancement T2⁃FLAIR(November 21, 2018) showed ventral and dorsal line⁃like abnormally high signal shadows of reduced medulla oblongata, pons and midbrain in comparison with MRI findings of July 31, 2018 (arrows indicate). Figure 8 Chest CT pulmonary window (June 25, 2019)showed irregular solid mass striated shadow in the lower lobe of the left lung, about 2.20 cm × 0.40 cm (arrow indicates). Figure 9 Head axial contrast⁃enhancement T2⁃FLAIR (June 25, 2019) showed medulla oblongata, pons, midbrain ventral and dorsal lateral lin⁃like abnormally high signal shadows, present no significant changes in comparison with MRI findings of November 21, 2018 (arrows indicate).

讨 论

肺癌脑膜转移是恶性肿瘤细胞通过血行转移、淋巴系统转移、脑脊液种植播散至脑膜，或者邻近肿瘤直接侵犯脑膜的严重病变。临床表现为脑实质、脑神经和脊髓损害引起的症状。脑膜转移的临床表现复杂多样，缺乏特异性，常规检查难以早期诊断，临床易误诊和漏诊。目前针对肺癌脑膜转移的治疗方法主要包括对症治疗、全脑放射治疗、外科手术、药物化疗（静脉给药、鞘内给药）、分子靶向化疗［3］。治疗的主要目标是改善或稳定神经功能、减轻患者痛苦、提高生活质量。综合治疗效果常不令人满意，中位生存期仅4 ～6 个月。本文患者因头痛行头部MRI 增强扫描发现脑膜异常强化，腰椎穿刺脑脊液细胞学发现肿瘤细胞，再结合肺腺癌病史诊断为肺癌脑膜转移，经培美曲塞联合铂类药物静脉化疗、全脑放射治疗等综合治疗，病情稳定仅4 个月，头痛症状逐渐加重，予甘露醇脱水降低颅内压对症治疗，顽固性头痛伴双目失明3 周收入我院，入院时一般状态极差，间断出现肢体抽搐伴意识丧失，ECOG⁃PSR 评分仅3 分，失去进一步抗肿瘤治疗的机会，入院后头部CT 显示脑室明显扩张、脑间质水肿，腰椎穿刺脑脊液压力明显升高，急诊行右侧侧脑室⁃腹腔分流术，术后复查脑脊液压力逐渐下降，顽固性头痛症状逐渐缓解，为临床制定进一步治疗方案赢得了宝贵时间。研究显示，对于脑积水伴脑脊液压力明显升高的患者行侧脑室⁃腹腔分流术，可以通过有效引流脑脊液、降低脑脊液压力而改善因脑积水引起的相关脑病［7⁃8］。

分子靶向药物的出现给伴EGFR 基因敏感突变的肺腺癌中枢神经系统转移患者带来了曙光。EGFR⁃TKIs 具有脂溶性好、相对分子质量小、易透过血⁃脑屏障等特点，予EGFR 基因敏感突变的非小细胞肺癌脑膜转移患者EGFR⁃TKIs 可以获得较好疗效［9⁃10］。EGFR 基因突变主要发生于外显子18、19、20 和21，其中外显子19 缺失突变、外显子21 L858R点突变的发生率达40%～45%，定义为经典敏感突变，其余均定义为非经典突变，发生率约12%［6，11］。约3.6%的EGFR 基因突变为外显子18 突变，尤以G719X 点突变为最常见类型，其第719 位甘氨酸被丙氨酸（p.G719A）、半胱氨酸（p.G719C）或丝氨酸（p.G719S）取代。研究显示，该位点突变增加残留的L718 与G796 之间距离，使结合ATP 的位点开放得更广泛，从而更易结合EGFR⁃TKIs［11⁃12］。体外研究显示，作为驱动突变的外显子18 突变对第二代EGFR⁃TKIs 的敏感性高于第一代和第三代［13］。研究显示，携带EGFR G719X 点突变的患者经第二代EGFR⁃TKIs 阿法替尼治疗后获得明显疗效，中位无进展生存期（PFS）>12 个月，客观缓解率（ORR）达78%［6］。Fan 等［4］通过NGS 法检测11 例肺腺癌脑膜转移患者的原发肿瘤与脑脊液标本，发现两种标本的EGFR 基因突变信息高度一致，提示对于不能获得组织标本行基因检测的肺腺癌脑膜转移患者，脑脊液标本是基因检测的有效补充。Li 等［5］通过NGS法对比确诊的26 例肺腺癌脑膜转移患者的脑脊液cfDNA、脑脊液CTCs ctDNA、血浆cfDNA 标本，发现驱动基因敏感突变的灵敏度分别为100%（26/26）、84.62%（22/26）和73.08%（19/26）；与血浆和组织标本相比，脑脊液cfDNA 具有独特的遗传谱，被认为是非小细胞肺癌脑膜转移患者EGFR 基因敏感突变的最具代表性的液体活检介质。2018 年版《肺癌脑（膜）转移诊断治疗共识》［14］推荐，在有条件的情况下可以对肺腺癌脑膜转移患者进行脑脊液基因检测以指导临床治疗。本文患者入院时一般状态极差，急诊行右侧侧脑室⁃腹腔分流术，术后一般情况较前好转，行鞘内化疗，因骨髓功能抑制被迫终止。结合上述研究结果，行脑脊液和血液双标本基因检测，脑脊液基因检测结果提示EGFR G719A 突变，突变率为55.63%；但血液标本检测结果呈阴性，与Huang［15］等 的基因检测 结 果相一致。Bai 等［13］的研究显示，静脉化疗可以降低EGFR 基因突变频率。本文患者经多周期含铂类药物的静脉化疗方案治疗后，肺部病灶稳定，但脑膜转移引起的临床症状持续进展，笔者认为血液标本基因检测呈阴性，可能与患者进行基因检测前进行多周期药物化疗有关，由于血⁃脑屏障的存在以及脑膜转移症状持续进展，故增加脑脊液标本基因检测阳性率。根据脑脊液基因检测结果，予以阿法替尼分子靶向化疗，临床症状明显缓解且未出现不可耐受的药物不良反应，每8 周复查胸部CT 提示肺部病灶明显缩小，头部MRI 增强扫描提示脑膜强化程度较前减轻。目前患者病情已稳定55 周，仍在继续服药并随访中。

综上所述，本文患者发病即诊断为晚期肺腺癌，经过多周期含铂类药物的静脉化疗方案治疗后，病情稳定14 个月，继而出现头痛、头晕，经系统检查后确诊为脑膜转移，继续行静脉化疗联合全脑放射治疗，病情仅稳定4 个月，随后出现顽固性头痛、双目失明，为缓解脑积水、颅内高压引起的临床症状，急诊行右侧侧脑室⁃腹腔分流术，因不能耐受鞘内化疗，行脑脊液基因检测发现EGFR 基因非经典突变，予阿法替尼靶向分子化疗，目前病情已稳定55 周，仍在继续服药并随访中。本文病例提示，针对肺腺癌脑膜转移患者，脑脊液基因检测对于提示EGFR 基因突变状态可能更具优势，同时为阿法替尼治疗伴EGFR 外显子18 G719A 点突变的肺腺癌脑膜转移提供了一定的治疗参考。

利益冲突无