王亚东

(南通大学医学院，南通 226001)

脓毒症是一种临床常见症，其中凝血功能异常及继发的弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)在脓毒症的发病机制中起重要作用。严重的凝血功能障碍，尤其是DIC 能独立预测脓毒症的不良预后[1]，因此快速准确诊断出这些病症极为重要。因DIC 尚无国际统一的金标准，英国、日本和意大利等国的DIC 临床实践指南都推荐使用评分方法诊断DIC[2-5]。在日本，日本急诊医学学会评分系统(Japanese Association for Acute Medicine,JAAM)最常用于诊断急性期DIC，较其他评分系统有着更高的预测价值[6]。欧洲重症医学协会(The European Society of Intensive Care Medicine,ESICM)和美国重症医学会(The Society of Critical Care Medicine,SCCM)在2016年制定了脓毒症新的定义和诊断评分(Sepsis 3.0)[7]。新的脓毒症定义中不再包含全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)。2016年日本危重病协会对JAAM 评分系统进行改良[8]，即改良的日本急诊医学学会评分系统(modification of Japanese Association for Acute Medicine score,M-JAAM)。然而，脓毒症诱发的凝血功能障碍并非均表现为DIC，部分病例仅表现为血小板(platelet count,PLT)减少、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)延长或国际评分化比值(International normalized ratio,INR)升高，未达到显性DIC 诊断评分，对预后的影响及诊治策略与DIC 不同[9]。2017年由国际血栓和止血协会(International Society of Thrombosis and Hemostasis,ISTH)提出了脓毒症相关凝血病(sepsis-induced coagulopathy,SIC)这一概念及其评分[10]。该评分较M-JAAM 评分更简单，如果该评分可与M-JAAM 评分确定类似的脓毒症相关凝血病患者，则该评分将更有助于防止医师忽略这一病症。因此，本研究比较了SIC 及M-JAAM 评分确认的脓毒症相关凝血病患者的诊断率和死亡率，从而了解SIC 评分及MJAAM 评分对脓毒症患者预后的预测价值。

1 对象和方法

1.1 研究对象 收集来自南通市第三人民医院2018年1—12月在重症医学科(Intensive Care Unit,ICU)接受治疗的脓毒症患者。纳入标准：(1)年龄≥18岁，住院≥3 d 的脓毒症患者；(2)符合下列任何1 项：PLT＜100×109/L，PT 延长＞3 s，D-D 二聚体(D-dimer,D-D)＞5 μg/mL，纤维蛋白降解产物(fibrin degradation products,FDP)＞10 μg/mL，纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)＜1 g/L。排除标准：年龄＜18 岁，孕妇，血液肿瘤，心肺复苏术后，Child C 级肝病，大出血，合并有出凝血系统疾病如血友病等。共收集71 例患者，其中男52 例，女19 例，年龄(73.77±14.22)岁，序贯器官衰竭(sequential organ failure assessment,SOFA)评分(8.61±3.74)分，急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE)Ⅱ为(20.75±7.34)分，28 d 死亡率为39.44%。

1.2 观察指标 入ICU 后连续3 d 监测PLT、PT、INR、APTT、FIB、FDP、D-D 等指标，计算每日的M-JAAM、SIC 评分；每日计算APACHEⅡ、SOFA 评分；评价结果为28 d 死亡率。

1.3 相关定义及评分方法 本研究中M-JAAM 评分≥4 分，SIC 评分≥4 分且PT-INR 与PLT 积分≥2 分诊断为SIC(表1)。

表1 M-JAAM 评分和SIC 评分表

1.4 统计学方法 使用SPSS 20.0 软件进行统计处理。计数资料以百分数形式表示，采用χ2检验；计量资料以±s 表示，采用t 检验。以28 d 预后为标准，根据两个诊断标准受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析得出ROC 曲线下面积(area under ROC curve,AUC)，比较两种诊断评分对28 d 死亡率的预判效果。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线特征 患者按照入ICU 28 d 后是否死亡分为存活组(43 例)和死亡组(28 例)，两组患者年龄、性别差异均无统计学意义(均P＞0.05)；基线时两组的PLT、PT、INR、APTT、FIB、抗凝血酶3(antithrombinⅢ,AT3)、FDP、D-D 比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)；死亡组APACHEⅡ评分和SOFA 评分均高于存活组(均P＜0.05)(表2)。

表2 患者的基线特征(±s)

表2 患者的基线特征(±s)

2.2 两种评分在诊断和预后方面的比较 在入ICU 2 d 内，SIC 评分对凝血病的诊断率高于M-JAAM 评分(P＜0.05)，但入ICU 后第3 天，二者的诊断率差异无统计学意义(P＞0.05)；两种评分的阳性及阴性死亡率均相仿(均P＞0.05)(表3)。

表3 两种评分对凝血病的诊断率与死亡率比较 %

2.3 SIC 评分与M-JAAM 评分在预测28 d 预后方面的比较 入ICU 前2 d，SIC 评分在死亡敏感性方面较M-JAAM 评分更敏感(均P＜0.01)，但特异性不如M-JAAM 评分(均P＜0.05)，SIC 评分的Youden 指数高于M-JAAM 评分；入ICU 第3 天，两种评分对死亡的敏感性和特异性差异均无统计学意义(均P＞0.05)，Youden 指数方面SIC 评分略低于M-JAAM 评分；但两种评分在预测28 d 死亡率方面差异均无统计学意义(均P＞0.05)(表4)。

2.4 不同分值与死亡率的关系 在基线时，SIC 评分为4 分时死亡率为44.83%，6 分时达到最高(63.64%)，死亡率随着评分增加而增加，呈线性关系；M-JAAM 评分为4 分时死亡率为27.27%，8 分时达到最高(100.00%)，然而，M-JAAM 评分在2、3 分时的死亡率要高于4 分时的死亡率，总体呈非线性关系(图1)。

表4 两种评分在死亡敏感性及特异性方面的比较

3 讨 论

DIC 是脓毒症最常见的严重并发症之一[11-12]，其主要机制为感染所致的内皮细胞损伤使组织因子表达增加，激活外源性凝血途径，产生大量凝血酶，激活纤维蛋白原、抑制纤溶，促进机体凝血系统激活[13]；凝血酶还可通过增加内皮P-选择素、E-选择素及细胞间黏附分子-1 的表达促进白细胞的滚动和黏附，参与炎症反应过程[14]。促炎因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-8 可引起并加重凝血途径的活化[15]。

DIC 的高病死率与多脏器功能障碍综合征密切相关[16]，对其早期诊断、及时治疗有可能降低患者的病死率。目前，DIC 的临床和实验室诊断仍比较困难，尚无更敏感、更特异的分子标志物，因而国际上使用评分系统来诊断。

目前的评分系统主要为日本卫生福利部评分(Japanese Ministry of Health and Welfare，JMHW)、ISTH 评分、JAAM 评分及最近发布的SIC 评分。研究[17-18]表明，JAAM 评分诊断的敏感性比ISTH 和JMHW 评分都要高，且JAAM 更适用于炎症并发DIC 的诊断[19-20]。但随着脓毒症研究的进展，SIRS 评分对预后的评估价值受到质疑，故在脓毒症的最新诊断中去除了SIRS 评分[7]，有研究[8]提出使用AT 活动度来取代SIRS 评分作为新的积分项，形成MJAAM 评分。

SIC 是2017年由ISTH 提出，对“脓毒症和凝血障碍”进行分类，旨在适应新的脓毒症定义，因而更倾向于用凝血病这一概念来替代DIC。SIC 评分系统比M-JAAM 评分系统更简单，由3 个项目组成：血小板计数、PT-INR 和SOFA 评分，纳入SOFA 评分以确认脓毒症的存在，而不是反映其严重程度；因此，当SOFA 评分为2 或更高时，该评分则为2 分。

凝血病诊断率的变化取决于诊断评分，它随着特定评分的减少而增加，而指标严格时则下降。本研究中，入ICU 前2 d 的SIC 评分对凝血病的诊断率高于M-JAAM 评分，提示SIC 评分更为敏感，有利于早期的干预治疗，阻止凝血病的进展。SIC 阳性组死亡率与M-JAAM 阳性组相似，说明SIC 评分筛选出患者的危重程度与M-JAAM 评分相当，这与之前的研究结果[10]相似。

在预测死亡的敏感性和特异性方面，SIC 评分在入ICU 2 d 内较M-JAAM 评分更为敏感，而MJAAM 评分特异性更高，但两者的AUC 差异无统计学意义，提示SIC 评分在预后的预测价值方面与MJAAM 评分相当，这与T.IBA 等[21]研究相似。而入ICU 后第3 天，SIC 评分的敏感性与特异性和MJAAM 评分差异无统计学意义，同时SIC 评分与MJAAM 评分对凝血病的诊断率呈下降趋势，考虑与诊断后早期干预有关。

本研究发现，随着SIC 评分的增高，死亡率呈上升趋势，二者呈线性关系。但M-JAAM 评分的死亡率却在4 分处有明显下降，然后随着分值的增高而上升，二者呈非线性关系。提示SIC 评分在反映疾病严重程度方面较M-JAAM 评分更为线性相关。这很可能由于M-JAAM 评分包含了AT 这一指标，而AT在存活组和死亡组之间差异无统计学意义，但SIC评分中包含的是SOFA 评分，此评分在存活组与死亡组之间差异有统计学意义。

因此，为早期发现凝血病，SIC 评分较M-JAAM评分更有利；SIC 评分更为简便、易于计算；SIC 评分及M-JAAM 评分对脓毒症患者的预后均有一定的预测价值。本研究为回顾性统计分析，样本量相对较小，相关结论仍有待前瞻性、多中心、大样本的临床研究进一步确认。