戈程，李佳月，刘博罕，张存峰，张俊修，周丽丽，吴猛，陈韵岱，董蔚*

(解放军总医院第一医学中心：1心血管内科，2心血管外科，3慢性心衰精准医学北京市重点实验室，5中医科，北京 100853；4濮阳市中医院心血管内科，濮阳 457000；6复旦大学附属浦东医院神经内科，上海 200433；7南开大学医学院麻醉学系，天津 300071)

心肌淀粉样变性(cardiac amyloidosis，CA)是系统性淀粉样变性心肌受累的表现，由淀粉样蛋白在心肌间质、小血管及心脏传导系统等处沉积，引起心脏结构功能异常所致，是浸润性心肌病最常见的类型[1]。CA患者的临床表现多样，常累及多系统，且往往并非以心脏功能受损为首发表现，因此漏诊率相对较高。国内对该疾病的认识起步较晚，同时，作为CA的诊断金标准的心内膜活检[1]，因其操作风险高，又受国内医疗条件和设备的限制，临床工作中的实际应用也非常有限。因此，该疾病患者诊断时多已发展为疾病晚期，自然病程下，患者的中位生存时间不足6个月，预后差[2]。更全面、详细地了解国内该疾病患者的临床特点、找出影响该疾病预后的因素，将有助于提高该疾病的发现和诊治率。

因心内膜活检应用的受限，临床工作中经心内膜病理检查确诊的患者人数很少，常以其他部位活检替代，再结合其他无创检查进行综合考虑以得到临床确诊。笔者回顾总结了119例临床确诊CA患者的临床症状、心电图、心脏超声、心脏磁共振检查及免疫学化验结果，并分析其中与患者预后相关的因素，希望对该疾病患者的早期发现和病情评估提供支持。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以2008年6月至2018年6月期间于解放军总医院第一医学中心临床确诊CA的住院患者为研究对象，共119例。临床诊断标准：同时满足心功能不全的临床表现、证实心脏受累的心脏超声或心脏磁共振证据、心肌或心外组织活检提示淀粉样变性[3]。心脏超声或心脏磁共振证实心脏受累见以下几点。(1)心脏超声检查符合下列条件中的任何1条：①室间隔或左室壁厚度≥12 mm，并排除其他可能引起心肌肥厚的心血管疾病和全身疾病；②心肌内可见细密的颗粒样回声或毛玻璃样改变；③难以解释的舒张功能减退。(2)心脏核磁表现为心肌延迟增强，并可见特异的弥漫性心内膜下延迟强化[2]。心肌或心外组织活检阳性：刚果红染色阳性，偏振光显微镜下可见苹果绿折光[1]。

1.2 方法

1.2.1 收集临床资料 详细收集患者临床资料：(1)一般情况；(2)首发临床症状；(3)入院时生命体征；(4)入院时美国纽约心脏病学会心功能分级(New York Heart Association,NYHA)；(5)基础疾病病史；(6)实验室化验指标；(7)心电图结果；(8)心脏超声结果；(9)心脏磁共振检查结果。

1.2.2 随访 电话随访患者或其家属，查询患者后续就诊记录，记录患者生存状态和后续治疗，若随访期间出现死亡事件，记录死亡发生时间和原因。以全因死亡为主要临床终点。119例患者中成功随访82例，失访31例，仅查询到患者后续就诊存活记录6例。总失访37例，总失访率31.1%，中位随访时长41.7个月。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 临床诊断患者基本情况和临床特点

CA患者119例，其中男性80例(67.2%)，女性39例(32.8%)，年龄(54.9±14.5)岁。既往误诊为肥厚性心肌病22例、扩张性心肌病3例、限制性心肌病11例。

入组人群(119例)和成功随访人群(82例)的临床特点一致，无明显统计学差异(表1)。

2.1.1 首发症状及心功能分级 119例患者中，75例患者(63.0%)心功能分级为NYHA Ⅲ～Ⅳ级。首发症状中以气短喘憋和胸闷最为常见，其次是下肢水肿和乏力，有5例因查体发现尿蛋白或心室肥厚就诊得以诊断(表1)。

2.1.2 心电图结果 116例患者心电图检查特点以肢体导联低电压、V1～V3 R波递增不良为主，前者48例，后者64例，同时有以上2项特征者35例(表1)。

2.1.3 心脏超声和心脏磁共振结果 110例患者中，多数心脏超声可见室间隔增厚(93.6%)、左室后壁增厚(75.9%)、左房扩大(82.7%)、颗粒样改变(76.9%)。左室射血分数减低的患者50例(45.5%)。119例患者中42例行心脏磁共振检查，39例完成延迟强化检查，其中出现延迟强化阳性患者35例(表1)。

表1 心肌淀粉样变性患者临床特点

NYHA: New York Heart Association; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; CA125: carbohydrate antigen 125; Ig: immunoglobulin.1 mmHg=0.133 kPa.

2.2 CA患者预后及相关因素分析

成功随访的82例患者中，随访期间死亡53例，存活29例。患者1年生存率50.0%，5年生存率25.0%，中位生存时间12.3个月，平均随访时长18.8个月。其中最终接受马法兰、硼替佐米等化疗方案治疗的患者2例，死亡1例，存活1例；接受肝移植的患者1例，死亡1例；接受心肝联合移植的患者1例，存活1例。

根据患者存活与否分为存活组和非存活组，两组间临床特点的比较如表2所示。经Cox生存分析进一步筛选出患者全因死亡率的独立影响因素，包括较高的脑利钠肽前体(N-terminal pro-brain natriu-retic peptide,NT-proBNP)、肌钙蛋白T、糖抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平和较低的白蛋白、血氯、免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)水平(表3)。

表2 2组CA患者临床特点的比较

NYHA: New York Heart Association; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; CA125: carbohydrate antigen 125; Ig: immunoglobulin.1 mmHg=0.133 kPa.

3 讨 论

CA患者临床表现多样，多以充血性心力衰竭表现为主，亦可出现心律失常、体位性低血压、晕厥等，当淀粉样变性累及其他系统时常有恶心、呕吐、腹泻、蛋白尿、肢体感觉或运动异常、腕管综合征等临床表现[1]。本研究分析了CA患者的首发症状，以气短喘憋、胸闷为最常见，其次是下肢水肿，另有27.7%的患者首发症状仅为乏力，早期未引起重视，后多因出现其他症状就诊确诊。亦有少数患者因例行体检时发现尿蛋白或心室肥厚就诊得以诊断。本研究中自首发症状出现至诊断平均历时(24.5±4.7)个月，诊断时63%的患者心功能已进展至NYHA Ⅲ～Ⅳ级，提示临床工作中CA的识别、诊断和干预时间点尚有前移空间，对因以上临床症状就诊的患者应提高警惕。

肢体导联低电压同时伴有左室肥厚的电结构分离现象被认为是CA的特征表现之一[3]，但本研究中，肢体导联低电压出现比例较低，提示其对于早期识别和诊断的作用有限。近期研究证明，NT-proBNP可在淀粉样变性病程早期、心电图出现异常之前即增高[4]。心尖逃逸的左室长轴应变减退及心脏磁共振中T1平扫的改变均早于左室肥厚出现[5,6]。因此，临床工作中，对于>50岁且有相应临床症状的疑似CA患者可早期行NT-proBNP检测、心脏超声检查、心脏磁共振检查等，以助早期识别和诊断。

随着研究的深入，除了针对心力衰竭的对症治疗和心脏移植外，近年来针对CA的病因治疗的研究也逐步取得了进展。轻链型淀粉样变(light chain amyloidosis，AL)和甲状腺素转运蛋白型淀粉样变(transthyretin amyloidosis，ATTR)是CA中两大最主要的类型(约占95%)[7]。针对AL的特异性治疗包括以硼替佐米为基础的化疗和自体干细胞移植，尽早诊断并筛选患者进行现有的化疗方案可以显著延长生存期[8]。多中心随机试验ATTR-ACT提示：氯苯唑酸能有效治疗ATTR型心肌病患者，减少死亡和心血管相关住院治疗率[9]，另有多种针对ATTR的特异性药物在研[10,11]。因此，早期识别和诊断CA并进行分型尤为重要，将有助于患者尽早得到针对性治疗，改善预后。99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid(99mTc-DPD)等骨示踪剂心脏扫描可有效鉴别ATTR和AL[12]，而甲状腺素转运蛋白基因测序则可进一步鉴别遗传性ATTR和野生型ATTR。

表3 心肌淀粉样变患者全因死亡的生存分析

NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; CA125: carbo-hydrate antigen 125; Ig: immunoglobulin.

既往对CA预后影响因素的研究中，Phelan等[5]证实，NT-proBNP是CA最为显著的死亡预测因子。Kumar 等[14]发现高敏肌钙蛋白T也有评估CA预后的价值。CA125作为肿瘤标志物之一，既往证实是影响心力衰竭患者死亡率的独立影响因素之一[15]。低蛋白血症也是心力衰竭患者在院及远期预后的独立影响因素[16]。在慢性心功能不全患者中，Testani等[17]发现，相较于低钠血症，低氯血症对患者预后影响更大。血氯水平对患者预后的影响可能与心力衰竭患者出现利尿剂抵抗有关。本研究的CA预后影响因素模型中包括以上因素，与既往研究一致。

本研究发现，在CA患者中IgM水平也是其全因死亡率的独立影响因素。低IgM水平与CA患者预后的关系尚未见明确报道。较低的IgM水平可能与免疫力低下、肿瘤、严重感染等相关。本研究仅为单中心回顾性研究，血IgM水平对CA患者预后的作用尚需多中心、大样本量研究进一步验证，其中可能的机制尚待进一步研究和分析。

本研究也有一定的局限性。本研究为单中心回顾性研究，患者临床资料通过检索医院数据库信息获取，存在部分数据缺失，造成统计分析结果偏倚，且部分患者未能得到准确的临床分型。因随访到的采取病因治疗的患者例数过少，故未能将治疗方法纳入预后影响因素的分析。