李远文

(深圳技师学院，广东 深圳 518116)

对乙酰氨基酚的化学名为4'-羟基乙酰苯胺，商品名为扑热息痛。属于乙酰苯胺类解热镇痛药，对乙酰氨基酚的解热镇痛作用与阿司匹林相当,几乎没有抗炎抗风湿作用,对血小板和凝血时间无明显影响,对胃肠道无明显刺激,适合于不宜使用阿司匹林的患者,为一线止痛药，是全世界应用最广泛的药物之一。1878年由Morse首次合成对乙酰氨基酚，1893年由 VonMering首先用于临床。在美国1955年就成为非处方药， 我国于20世纪5O年代末期开始生产[1]。对乙酰氨基酚的合成方法很多，但其核心是制备对氨基苯酚，对氨基苯酚是多种合成路线制备对乙酰氨基酚的共同中间体。

目前，国内很多医药原料生产厂家生产对乙酰氨基酚均采用文献[2]方法经改良后由对氨基苯酚(p-aminophenol)通过与冰醋酸进行酰化反应，得到对乙酰氨基酚粗品，经精制纯化而得成品,反应方程式如下：

由于对乙酰氨基酚的产量大，生产厂家多，市场竞争激烈，对于如何降低对乙酰氨基酚的生产成本，是各生产厂家都在认真思考和摸索的课题。一般来说，原料药物的生产厂家对生产成本的研究主要集中在所使用原料的质量、生产工艺路线以及工艺参数控制等方面,很少关注到生产过程中的副产物稀醋酸的充分利用，笔者通过生产实践发现,现有的生产工艺有一个明显缺点为反应副产物稀醋酸含量较高(50%以上,g/g)，导致原料冰醋酸不能充分利用。为提高冰醋酸的利用率,我们根据化学平衡移动原理设计了用稀醋酸首先酰化的生产工艺，投料质量配比为对氨基苯酚:稀醋酸:母液:冰醋酸=1∶1∶1∶0.4。这样，冰醋酸的用量比例由原来的1降为0.4，降低了生产成本。

具体工艺路线如下,首先让稀醋酸、母液与对氨基苯酚进行酰化反应，一段时间后加入冰醋酸使反应进行完全，制得对乙酰氨基酚粗品,经精制后得成品，质量符合《中国药典》规定,现将具体结果报告如下：

1 材料与设备

1.1 材料

对氨基苯酚(江苏某化工有限公司，符合GB/T 21892-2015对氨基苯酚质量标准)，冰醋酸(江苏某集团有限公司，符合GB/T1628-2008工业冰乙酸质量标准)，药用脱色活性炭(符合内控标准)，焦亚硫酸钠(符合HG/T2826-2008标准要求)。

1.2 主要设备

酰化反应釜(3000L，江苏无锡某公司)，列管式冷凝器(山东淄博某公司)，离心机(SS1000型三足式离心机)，脱色罐(3000L，江苏无锡某公司)，压滤器(非标设备)，结晶罐(3000L，江苏无锡某公司)，气流干燥机(FG系列浙江杭州某公司)等。

2 方法

2.1 酰化

2.1.1 原酰化生产工艺

将冰醋酸和母液(醋酸含量48%～55%，g/g)投入到酰化反应釜中，开启搅拌后投入对氨基苯酚(投料质量比为冰醋酸∶母液∶对氨基苯酚=1∶1∶1)，加热至沸后，控制该温度使反应3h,然后缓缓升温至120℃并保持2h后继续升温，使反应最终温度达138～140℃。取样测定终点，合格后加入降温稀醋酸0.75份，温度降至20℃以下，用离心机甩滤，并用水洗涤至无酸味，得对乙酰氨基酚粗品。

2.1.2 改进后的酰化工艺

将稀醋酸(醋酸含量48%～55%，g/g )和母液(醋酸含量48%～55%，g/g) 投入到酰化反应釜中，开启搅拌后投入对氨基苯酚,加热至沸后,控制该温度3h,然后缓缓升温至120℃并保持2h,此时加入冰醋酸(投料质量配比为对氨基苯酚:稀醋酸:母液:冰醋酸=1∶1∶1∶0.4),继续升温，使反应最终温度达138℃。取样测定反应终点，合格后加入降温稀醋酸0.75份，温度降至20℃以下，用离心机甩滤，并用纯化水洗涤至无酸味，得对乙酰氨基酚粗品。

2.2 精制

在脱色罐中将粗品质量的水加热至近沸时投入粗品，升温使全溶，加入用水浸泡过的脱色活性炭，用稀乙酸调节至pH值=4.2～4.6，保持沸腾10min。经压滤器过滤至结晶罐内进行结晶，压滤过程中加入抗氧剂焦亚硫酸钠。通冷却水冷却至25℃后，用冰盐水继续冷却至15℃以下，析出结晶。用离心机甩滤，纯化水洗涤2遍，精制过程投料质量比为，水：粗品：活性炭：焦亚硫酸钠=5∶1∶0.05～0.08∶0.01。

2.3 干燥

将精制后的对乙酰氨基酚用气流干燥机进行干燥得对乙酰氨基酚干燥品。

2.4 包装

将干燥后的对乙酰氨基酚进行包装，包装规格25 kg/桶。

2.5 质量考察

本次研究所生产的产品，为方便对照，参考文献[3]的检查项目，主要进行性状、熔点、鉴别、酸度、含量测定等项目的检查。

2.5.1 性状

本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭。本品在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶。

2.5.2 熔点

本品的熔点(药典四部通则0612第二法)为168～172℃。

2.5.3 鉴别

本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集131图)一致。

2.5.4 酸度

取本品0.10g,加水 10mL使溶解,依法测定(药典四部通则 0631),pH 值应为5.5～6.5。

2.5.5 含量测定

3 结果

3.1 收率情况

为了避免偶然因素的影响和及时利用产生的稀醋酸，我们在进行批量生产时，采用改进工艺与传统工艺交替投料生产的办法,每次原料对氨基苯酚的投料量均为1000kg(折纯后)，其他物料按上述比例投入，各生产8批，统计相同投料量(以对氨基苯酚为基准)的产品收率，并计算平均收率，分析其差异情况，具体结果见表1、表2。

表1 传统工艺生产情况统计表

表2 改进工艺生产情况统计表

从表1、表2中可以看出,采用改进工艺与传统工艺投料生产的产品收率相近，没有明显差别，说明原料对氨基苯酚的利用率大致相当，对氨基苯酚的参与反应的比率也基本相等。

3.2 检验结果

为减轻中心化验室的工作量，同时也更快地获取检验结果，性状、熔点、酸度三项由生产车间的中间体化验室进行检验，鉴别与含量测定由于分别用到红外分光光度计和紫外-可见分光光度计，由公司中心化验室进行检验，具体结果见表3、表4。

表3 传统工艺检验结果统计表

表4 改进工艺检验结果统计表

表4(续)

表3、表4的结果表明，采用改进工艺与传统工艺投料生产的产品质量均符合规定，没有出现不合格的项目。

4 结语

图1 生产对乙酰氨基酚反应平衡示意图

改进后的工艺，充分利用传统工艺的副产物—-稀醋酸，使冰醋酸的消耗明显降低，节约了成本，增加了产品的市场竞争力。

虽然产品按照现行《中国药典》进行检测后，所有项目均符合规定，但开始时反应物浓度的降低，可能会发生新的副反应，产生新的杂质，在这方面仍需进一步研究。