4-胺基Tetramic acid类化合物的合成

2020-06-24韩超，张岩

山东化工 2020年10期

韩超，张岩

(华北理工大学化学工程学院，河北唐山 063210)

Tetramic acid，吡咯烷-2,4-二羰基类化合物，广泛的存在于天然产物中，表现出了不同的生物活性，具有抗HIV、抗肿瘤、抗病毒、除草等多种活性。因此，合成新型的Tetramic acid类衍生物具有重要的实际意义，吸引了科研工作者的目光。

作者以丙二酸单乙酯酰氯和L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐为原料，合成了一系列4-位芳香氨基tetramic acid类化合物。此路线原料廉价易得，合成过程简单，利用推广。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

试剂均为购置，分析纯或化学纯。核磁共振谱使用 Bruker 400 MHz 光谱仪(以 TMS 作为内标，以 DMSO-d6为溶剂)测定。

1.2 3-(1-乙氧基-1-氧代苯丙基-2-氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成

在100 mL的三口瓶中，分别加入L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐2.29 g(0.01 mol)，40 mL二氯甲烷和三乙胺(0.022 mol)，将三口瓶放于冰盐浴之中进行冷却，搅拌。搅拌10min之后，温度保持在-5～5 ℃之间，缓慢滴加丙二酸单乙酯酰氯1.5 g(0.01 mol)，滴加完毕后继续反应6 h。低温条件下，将稀盐酸加入反应体系中，酸化至强酸性。搅拌0.5h之后，用二氯甲烷进行萃取，无水NaSO4进行干燥。最后抽滤，旋蒸干溶剂，得到粗品。用柱色谱层析法进行提纯，展开剂为乙酸乙酯和石油醚(1∶2)，得到纯品化合物1。

1.3 吡咯烷-2,4-二酮类化合物的合成

用天平称取0.01mol的钠会溶解于3mL的无水乙醇中，将温度缓慢上升，待钠完全溶解于无水乙醇中之后，向反应体系中加入30mL甲苯。将原料1(0.008mol)溶于5 mL的甲苯中，搅拌下，缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕，在60℃下反应，会出现黄色固体。TLC检测反应，6 h后反应完全。减压蒸去溶剂甲苯，得到黄色固体。向黄色固体中加入少量的水，边搅拌边滴加稀盐酸。将反应体系酸化至强酸性，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋出溶剂，得到淡黄色的固体化合物2。

将化合物2放入100 mL圆底烧瓶中，再加入50mL无水乙腈和0.5mL水，搅拌并加热回流。TLC检测反应，6 h之后反应完全。冷却20min，待冷却至室温后旋蒸干，得到粘稠状的产物。用乙醚进行重结晶，得到吡咯烷-2,4-二酮类化合物3。

1.4 4-苯胺基Tetramic acid化合物的合成

将化合物苯胺(10 mmol)和(S)-5-苄基Tetramic acid(10 mmol),加入到乙醇溶液中(50 mL)，稀盐酸,催化升温到50℃，搅拌6 h。TLC检测反应完全后旋蒸干，抽滤，乙醇洗涤，得到化合物4a。其它化合物用相同的方法制备。

4a: White powder;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ (ppm)8.97 (s,1H,NH),7.32 (m,2H,ArH,NH),7.20 (m,6H,ArH),7.13 (m,2H,ArH),6.98 (m,1H,ArH),4.94 (d,1H,CH),4.39 (m,1H,BnCH),3.10 (m,1H,CH2),3.02 (m,1H,CH2)。

2 实验结果与讨论

2.1 图谱据分析

图1 以4a的化合物1H NMR为例的图谱

以4a的化合物1H NMR为例，对图谱进行分析(见图1)。在DMSO-d6的溶剂中，烯胺氢出在了δ=8.97 ppm。在吡咯环上，双键的单氢出在了δ= 4.94 ppm，次甲基的单氢出在了δ=4.38 ppm。苄基上的亚甲基的两个氢，吸收峰是多重峰，化学位移分别是δ=3.12ppm，δ=3.00 ppm。

2.2 内酰胺的合成

通过狄克曼酯缩合反应，分子内关环，生成内酰胺化合物。我们尝试加入有机强碱来催化反应。60 ℃的条件下，甲苯为溶剂，观察是否对该反应有较大影响。我们从表中可以看到，产率无较大区别。甲醇钠催化时，会有酯交换发生。氢化钠反应较剧烈，最终选择乙醇钠作为催化剂。

表1 催化剂的筛选

表2 催化剂用量和反应温度的筛选

随后，我们又对催化剂用量和反应温度进行了考察，从最终结果可以看到，随着催化剂用量的提高，产率逐渐增加(Table 2,entries 1-3)。当催化剂用量为120%的时候，产率最高。往后即使增加催化剂用量，产率也没什么变化。而反应温度也展现了相同的现象。当反应温度为25 ℃时，即使延长反应时间，产率变化不大(Table 2,entry 4-5)。但随着反应温度升高，产率随之增加。当达到60℃时，产率最高。往后即使再提高温度，产率也不再变化。