叶瑞婷, 邹玉坚, 郑晓林, 李建鹏, 袁灼彬, 张坤林

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率居我国女性恶性肿瘤的第2位[1]。MRI扫描是宫颈癌诊断最佳的影像检查，扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)以形态和功能成像相结合，其表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值可定量分析水分子扩散受限，有助于鉴别良、恶性病变并预测恶性肿瘤的侵袭性，已广泛应用于宫颈癌的术前诊断、个体化治疗方案的选择及预后疗效评价等方面[2，3]，但DWI单指数模型参数ADC值不能准确地反映水分子的微观运动信息体现组织生理学状态，毛细血管内血液微循环无规律方向灌注所致的“假扩散”也对ADC值有一定的影响。体素内不一致运动(introvoxel incoherent motion，IVIM)MRI依据“双指数模型”理论基础，可定量测量多个解析模型的参数值，量化体素内水分子运动的微循环灌注成分和扩散运动成分[4]，比DWI更具优势。目前，IVIM在肿瘤疾病中的临床应用已经成为研究热点，但宫颈癌IVIM-DWI定量参数的研究仍处于临床起步阶段，不同学者的研究结果存在一定的差异[5-10]。本研究主要探讨IVIM-DWI定量参数在宫颈癌诊断上特点、各参数间的差异及临床应用价值。

材料与方法

1.病例资料

搜集2017年3月-2018年6月共40例行盆腔磁共振成像检查,并经活检取得病理结果的病例。患者年龄为32～80岁,平均年龄(53.93±7.11)岁,中位年龄为49岁。宫颈鳞癌32例(低分化鳞癌18例、中分化鳞癌14例)，宫颈腺癌8例。根据国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)2009年分期标准，本研究中宫颈癌患者临床分期为Ⅰb2期-Ⅳa期，其中Ⅰb期5例、Ⅱa期8例、Ⅱb期11例、Ⅲ期12例、Ⅳa期4例，宫颈癌局限于宫颈的(Ⅰb期/Ⅱa期)13例、宫颈癌有宫旁浸润的(FIGO Ⅱb/Ⅲ/Ⅳa期)27例。所有患者在MRI检查后1周内完成宫颈肿瘤活检

病例纳入标准: ①受检者均行盆腔常规MRI扫描、Resolve-IVIM DWI扫描及增强扫描。②图像清晰，没有伪影。③经组织病理学证实为宫颈癌。④未见任何治疗和处理，均为首次检查。⑤患者被知情告知并同意者，通过伦理委员会。

病例排除标准：①图像质量差，周围较多伪影。②合并活动性感染。③宫颈病灶较小(最大径线<10 mm)无法准确勾画病灶者。④合并子宫体肌层病变(如子宫肌瘤、子宫腺肌症)。⑤磁共振扫描禁忌者。

2.MR检查方法

使用Siemens Skyra 3.0T磁共振扫描仪、腹部相控阵线圈进行检查。所有病例行盆腔MRI常规序列扫描、IVIM序列扫描和增强扫描。

MRI常规扫描序列：横轴面TSE-T1WI，横轴面TSE-T2WI，冠状面TSE-T2WI，矢状面TSE-T2WI。

Resolve-IVIM序列扫描参数：Resolve-IVIM DWI序列是分段性读出平面回波成像(RS-EPI)序列。矢状面IVIM-DWI，选取9个b值(b=0、50、100、150、200、400、600、800、1000 s/mm2)，b值为0、50、100、150、200、400、600 s/mm2时激励次数为1，b值为800、1000 s/mm2时激励次数为2；TR 5830 ms，TE 71 ms，视野320 mm×260 mm，层厚3 mm，层间距0.3 mm，层数24；扫描时间7 min 30 s。根据宫颈形态位置(前屈、后屈和直立)，采用垂直于宫颈的角度进行扫描，以获取正常宫颈和宫颈癌的最大层面。

MRI增强扫描序列：采用Starvibe序列，轴面扫描，TR 3.72 ms，TE 1.75 ms，反转角 9°，视野380 mm×260 mm，矩阵256×256，层厚1.2 mm，层间距0.3 mm，激励次数为1，扫描时间12 s，重建冠状面及矢状面。

3.图像分析及数据测量

将IVIM图像导入第三方软件(MITK-Diffusion)进行后处理分析。在靶区内手动勾画感兴趣区(region of interest,ROI)，软件自动计算生成IVIM-DWI定量参数：纯扩散系数(D)、伪扩散系数(D*)和灌注分数(f)，并生成相应伪彩图。在Siemens Workstation工作站上获得ADC图并测量相对应肿瘤DWI单指数模型ADC值。

参考b=1000 s/mm2的DWI和T2WI-FS矢状面观察病变大小、范围和边界，采用相同扫描角度的矢状面T2WI作为背景参考图像。宫颈癌组：选择肿瘤的最大层面，取宫颈癌病变中心实质部分手动勾画椭圆形ROI，避开边缘部分、肉眼可见的血管及囊变坏死区，ROI面积≥20 mm2，取多个ROI求平均值。正常子宫肌层组：在宫颈癌ROI同层面，选取(宫底部)未受侵犯肌层进行测量，ROI面积≥20 mm2，取多个ROI求平均值。

统计学处理:采用SPSS 22统计学软件对数据进行分析，计算结果以均数±标准差表示。比较宫颈癌组与正常子宫肌层组，宫颈低分化鳞癌组、宫颈中分化鳞癌组与宫颈腺癌组，早期宫颈癌组与晚期宫颈癌组间各参数(ADC、D、D*、f)值间的差异；各组ADC、f值符合正态性分布及方差齐,使用单因素方差分析,D、D*方差不齐,采用Kruskal-Walls检验。P<0.05表示差别有统计学意义。

结 果

1.宫颈癌组与正常子宫肌层组的IVIM-DWI定量参数结果

宫颈癌病例中矢状面测量肿瘤最大径线140 mm×86 mm、最小经线20 mm×18 mm。宫颈癌组ADC、f、D、D*值均低于正常子宫肌层组，差别具有统计学意义(P<0.05,表1)。

2.宫颈低分化鳞癌组、宫颈中分化鳞癌组与宫颈腺癌组的IVIM-DWI定量参数结果

宫颈低分化鳞癌、宫颈中分化鳞癌、宫颈腺癌各组数值两两比较，ADC、f、D、D*值在两组间无统计学意义(P>0.05，表2)。

表1 宫颈癌组与正常子宫肌层组的IVIM-DWI定量参数结果

注：两两数值间具有显著性差异(P<0.05)

表2 3组的IVIM-DWI定量参数结果

注：两两数值间具有显著性差异(P<0.05)

3.早期宫颈癌(FIGO Ⅰ/Ⅱa期)组与晚期宫颈癌(FIGO Ⅱb/Ⅲ/Ⅳa期)组的IVIM-DWI定量参数结果

早期宫颈癌组、晚期宫颈癌组ADC、f、D、D*值、各组数值两两比较，f值有统计学意义，P值0.014；ADC、D、D*值在两组间无统计学意义(P>0.05，表3)。

表3 早期宫颈癌组与晚期宫颈癌组的IVIM-DWI定量参数结果

注：两两数值间具有显著性差异(P<0.05)

讨 论

1.IVIM-DWI参数与恶性肿瘤

Le等[4]1986年首次提出基于IVIM的DWI，在活体生物组织内测得体素内不相干运动，其包含了水分子的真性扩散及微循环灌注形成的假性扩散两部分，即IVIM双指数模型。具体为b值较小时，微循环灌注的效应较单纯水分子扩散效应明显。随着b值不断增大，真实水分子的扩散效应逐渐显现。该模型依赖足够多的b值采集到的扩散信号进行双指数拟合分析，计算出定量参数纯弥散系数(D值)、伪弥散系数(D*)值和灌注分数(f)值。D*值代表灌注相关的扩散运动，f值代表体素内毛细血管容积占整个体素容积的比率，反映了微循环灌注状态。

D值和ADC值与恶性肿瘤关系：DWI对恶性肿瘤的检出和诊断有重要价值，在分化较差的肿瘤中，肿瘤细胞密度、膜结构增加等因素可能使水分子扩散受限更为明显，理论上D值不受微循环血流的影响，能准确反映组织内水分子扩散受限，即肿瘤恶性程度越高，相应D值和ADC值越低。

图1 女，46岁，宫颈低分化腺癌，FIGO临床分期Ⅲc期。a)矢状面T2WI-FS示宫颈高信号肿块并侵犯肌层(箭)；b)DWI(b=1000s/mm2)肿块上呈高信号(箭)；c)ADC图上肿块呈低信号(箭)；d)IVIM序列D伪彩图示肿块呈浅绿信号(箭)；e)IVIM序列D*伪彩图示肿块呈深蓝信号(箭)；f)IVIM序列f伪彩图示肿块呈混杂蓝信号(箭)。图d～f红色代表参数值较高，蓝色代表参数值较低。

图2 a)IVIM-DWI模型拟合曲线图:各b值扩散信号强度图显示宫颈肿块扩散信号强度随b值增加逐渐衰减; b)DWI(b=1000s/mm2)上ROI宫颈高信号肿块(箭)。 图3 宫颈癌并宫旁浸润(箭)。

D*值、f值与恶性肿瘤关系：D*值、f值与组织血供有关，理论上肿瘤恶性程度越高血供越丰富，f值和(D*)值越高。D*值代表了体素内微循环的不相干运动，对微循环内快血流更敏感，更多的是反映血流速度信息；f值与毛细血管的通透性、细胞内外间隙的容积、毛细血管的数量和液体压力的因素相关，主要反映组织血流容量的信息。

2.本研究宫颈癌IVIM-DWI上的特点

宫颈癌与正常肌层的比较：本研究结果显示宫颈癌及正常子宫肌层ADC值和D值分别为(0.76±0.13)×10-3、(0.88±0.35)×10-3，(1.13±0.19)×10-3、(1.01±0.26)×10-3mm2，宫颈癌组低于正常子宫肌层组(P<0.05)，与程楠等[5]、Lee等[6]学者研究结果一致，符合恶性肿瘤的表现，IVIM成像中D值理论上去除了血流微循环影响，更准确地反映组织内水分子扩散受限情况。癌组织因其生长代谢需要，往往分泌大量促使血管因子诱导其内部血管生成来增加血流灌注，IVIM-DWI定量参数D*、f值均反映组织的血流灌注信息。多数学者[5，7，8]研究认为宫颈癌D*值高于正常宫颈组织或认为D*值在宫颈癌组与正常宫颈组间无统计学意义。但也有学者[9]认为宫颈癌组的D*明显低于正常宫颈组，本组研究表现出类似结果。本研究测得宫颈癌D*(16.31±15.39)×10-3mm2低于正常子宫肌层(19.49±9.35)×10-3mm2(P<0.05)。针对本研究导致D*值研究结果出现偏差的原因可能是：①本研究局部晚期宫颈癌例数较多，其内坏死区域比例较高，导致血流灌注减低；②各研究组间MRI设备和所选取b值不同，导致研究结果产生影响。③各研究组间病理组成(病理类型、分化程度等)的差异也会对研究结果产生差异，因此关于D*值的诊断价值仍需进一步研究。

本研究结果显示宫颈癌f值(10.78±4.42)%低于正常子宫肌层(26.03±8.85)%(P<0.05)，与过往多数学者研究一致[5，7，9]。f值是反映灌注因素在所有扩散因素中所占比值。肿瘤内血流灌注受许多因素综合影响，一方面肿瘤内新生毛细血管形成、肿瘤内纯水分子的扩散运动、肿瘤内囊变及坏死灶、毛细血管间隙内的水分子扩散运动等因素导致宫颈癌组织内的血流灌注绝对值增加[4]的同时；另一方面宫颈腺体的分泌及导管内液体的流动增加整个病灶的扩散效应[10]、微血管形态不规则及纤维组织的存在、肿瘤细胞排列致密结构导致间质压力增高等的因素导致灌注减小。由于f值能够反映病变组织的灌注信息，且不需要注射对比剂，因此IVIM-DWI参数分析有助于无创性的反映宫颈癌的血供及生物学情况。

按子宫颈癌组织学及临床分期进行分组比较:本研究利用IVIM-DWI定量参数(D、D*、f值)和ADC值分别对各病理类别宫颈癌及早、晚期宫颈癌进行定量分析，结果一：宫颈低分化鳞癌组、宫颈中分化鳞癌组及腺癌组间各参数均无统计学意义(P>0.05，基于本研究腺癌病例较少，故腺癌没有做病理分级比较)，结果与部分学者[11-13]不同。原因可能是：①不同级别的宫颈癌组织结构差别较小，D值和ADC值虽然与肿瘤恶性程度相关，但不足以鉴别肿瘤的病理级别；②定量参数D*、f值主要是反映组织中微循环灌注情况，是水分子运动、血流速度及脉压等因素影响的一个综合结果，变异大；本研究晚期宫颈癌比例较多，部分肿瘤合并组织坏死影响测量数值是其中一个重要原因；另D*值受信噪比影响大，且测量数值差异有一定的人为操作依赖性。因此，如何更好地利用D*值和f值进行宫颈癌的病理分级的判断尚需进一步研究。结果二：宫颈癌患者的治疗及预后与其病理类型、临床分期密切相关，无宫旁浸润宫颈癌(即FIGOⅠ/Ⅱa期)多采取手术治疗，而有宫旁浸润宫颈癌(即FIGO Ⅱb/Ⅲ/Ⅳ期)则推荐以放化疗为主的综合治疗[1]。本研究中根据宫颈癌的临床分期及治疗方法不同将宫颈癌分为两组，即早期宫颈癌组(FIGO Ⅰ/Ⅱa期)和晚期宫颈癌组(FIGO Ⅱb/Ⅲ/Ⅳa期)。IVIM-DWI定量参数f值在早期宫颈癌组和晚期宫颈癌组间有统计学意义，f值分别为(7.82±4.73)%，(12.21±5.22)%，P值为0.014。可能是宫颈癌存在宫旁浸润的肿瘤内新生毛细血管形成或肿瘤内囊变及坏死灶、毛细血管间隙内的水分子扩散运动更明显一些。而IVIM-DWI定量参数D、D*值及ADC值在两组间没有统计学意义，分析原因可能是宫颈癌临床分期主要与肿瘤大小及浸润程度密切关系，而定量参数主要反映的是组织细胞的密度及微灌注情况，其主要与宫颈癌的病理类型和分化程度密切相关[9]。

3.本研究的局限性和结论

本研究存在不足及一定局限性:①本研究中宫颈癌的病例较少,而且没有纳入高分化鳞癌的病例,研究结果可能存在偏差,需要大样本进一步相关研究;②IVIM-DWI b值的选择、分布及间隔没有固定标准③IVIM-DWI定量参数(D、D*、f)在宫颈癌病理分级和临床分期上差异较大，应用仍待进一步研究

研究结论为多b值的IVIM-DWI能有效的鉴别宫颈癌组织与正常宫颈组织,可定量测量多个解析模型的参数值,用于量化体素内水分子运动的微循环灌注成分和扩散运动成分。IVIM-DWI在子宫颈癌的组织类型见各参数无差异；在临床分期中晚期子宫颈癌的灌注分数(f值)高于早期癌，f值能够反映早晚期宫颈期的灌注情况。综上所述，IVIM-DWI在子宫颈癌的MRI诊断中具有一定临床价值，但需要在今后的应用中进一步分析、研究。