李红园，朱洁云，钟枝梅，吉攀，李柏成，庞杰龙，张剑锋

新型冠状病毒肺炎(2019 coronavirus disease,COVID-19)已在全球暴发流行。截至欧洲中部时间4月18日10时，COVID-19疫情已波及211个国家和地区，全球累计确诊病例超过200万例，累计死亡接近14万例。西班牙、意大利、德国、英国和法国的累计确诊病例均超过10万，美国甚至高达60多万，全球每日新增确诊病例数和死亡人数仍呈快速上升的趋势[1]，世界范围内的防控形势非常严峻，救治难度也非常大。

近期的一项纳入1 590例COVID-19患者的多中心研究结果表明，25.1%的COVID-19患者合并有基础疾病；与没有基础病的患者相比，合并有1种基础病或2种及以上基础病的患者发生终点事件的风险分别增加0.79倍和1.59倍；其中合并有慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、恶性肿瘤的患者发生终点事件的风险比甚至高达2.68和3.50[2]。Wang 等[3]的研究纳入138例COVID-19患者，结果显示入住重症监护室的患者合并有基础疾病的概率高达72.2%。近期的一项Meta分析纳入1 558例COVID-19患者，结果也显示，合并有COPD、高血压和糖尿病等基础病是COVID-19患者的独立危险因素[4]。上述研究结果说明合并有基础疾病是COVID-19患者的易感因素，也可能是患者病情加重和死亡的危险因素。循证研究方面，虽然近期已有多篇关于COVID-19患者合并症的文献发表[4-6]，目前尚无重症COVID-19患者基础病患病率的循证医学研究论文。因此，本研究通过搜集国内外已公开发表的与重症COVID-19基础病相关的文献，采用Meta分析的方法来综合分析重症COVID-19患者基础疾病的患病率，为进一步指导临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 (1)研究类型：病例对照研究、队列研究、病例分析。(2)研究对象:确诊为COVID-19的重症患者。危重型、入住重症监护病房、需要机械通气治疗、死亡的COVID-19患者也纳入，本研究中将上述类型的患者统称为重症患者。(3)观察指标:COVID-19患者的各种合并症及其患病率。(4)排除标准: ① 同一项研究重复发表的文献；② 短篇病例报道及样本量<20例的研究；③ 分析数据不全或缺失，联系作者也无法获得数据的文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、中国知网(CNKI)、维普网(VIP)数据库和万方数据知识服务平台，搜集报道重型、危重型及死亡COVID-19患者基础疾病相关的文献，检索时限均为2019年12月—2020年4月13日。同时采用网上数据库检索和手工检索，并追溯纳入文献的参考文献。文献检索不受语言限制，只包括网上发表的文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式，并根据不同数据库特点进行调整。中文检索词包括：新型冠状病毒、严重、危重、重症、死亡；英文检索词包括：Coronavirus、2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、Severe、Critical、Critically ill、ICU care、Death等。

1.3 文献筛选与数据提取 由2名研究员独立进行检索并筛选文献、收集数据、处理数据并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三名研究员协商解决。资料提取内容包括：(1)基本信息，包括第一作者、发表时间、研究对象所在地区、样本量、性别、年龄等；(2)合并基础疾病的种类及其患病率；(3)偏倚风险评价的相关要素。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 本次纳入研究为病例系列研究，采用英国国立临床优化研究所(National institute for clinical excellence,NICE)的推荐意见进行质量评价[7]。评价内容有8个条目，每个条目为1分，满分 8 分，总分≥4 分为高质量研究。由 2 名研究员独立进行质量评价，并交叉核对结果。

1.5 统计学方法 采用Stata12.0软件进行Meta分析。首先对原始率(Rate,r)进行双反正弦转换使其符合正态分布，然后对转换率(Transform rate,tr)进行Meta分析。最后通过公式R=[sin(tr/2)]2对结果进行转换得出最后的率(R)及其95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则采用敏感性分析探索异质性来源，在排除明显临床异质性后采用随机效应模型进行Meta分析。根据漏斗图，结合Egger’s和Begg’s检验判断是否存在发表偏倚，Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结 果

2.1 文献筛选结果及质量评价 初检共获得相关文献 3 272 篇，经逐层筛选后，最终纳入 40项回顾性研究[8-47]，包括 4 261 例重症COVID-19 患者。纳入研究均为高质量研究，发表时间均为2020年。纳入研究的基本特征及质量评价，见表1。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 各种基础疾病及其患病率：重症COVID-19患者最常见的基础疾病是高血压[37.3%，95%CI(33.7%～41.1%)](图1)，其余依次为糖尿病[19.3%，95%CI(16.7%～21.9%)]、心血管疾病[15.4%，95%CI(12.9%～18.1%)]、脑血管疾病[10.8%，95%CI(7.6%～14.5%)]、COPD [9.5%，95%CI(7.1%～12.2%)]、慢性肾病[5.5%，95%CI(3.7%～7.5%)]、恶性肿瘤[5.0%，95%CI(4.2%～5.7%)]及慢性肝病[4.5%，95%CI(3.0%～6.4%)]，见表1。

表1 纳入研究的基本特征

注：a.均为回顾性研究。b.平均值±标准差或范围值或中位数和四分位间距。c.① 高血压；② 糖尿病；③ 心血管疾病；④ 脑血管疾病；⑤ COPD；⑥ 慢性肾病；⑦ 恶性肿瘤；⑧ 慢性肝病

2.3.2 敏感性分析 对除恶性肿瘤外的其余7个研究指标进行敏感性分析，依次剔除每项研究后重新合并统计量，结果均未发生方向性改变，提示结果较稳定。

2.4 发表偏倚分析 针对重症COVID-19患者高血压的患病率指标绘制漏斗图，结果显示，各研究点左右分布对称性较好，Egger’s和Begg’s检验的P值依次为0.307和0.573，提示无发表偏倚，见图2。

图1 重症COVID-19患者高血压患病率的Meta分析

表2重症COVID-19患者基础疾病及其患病率Meta结果汇总

结局指标纳入研究论文数样本量(例)异质性P值I2值效应模型Meta分析结果R(95%CI)P值高血压374 164<0.00179.2%随机0.373(0.337,0.411)<0.001糖尿病384 121<0.00169.3%随机0.193(0.167,0.219)<0.001心血管疾病313 857<0.00172.6%随机0.154(0.129,0.181)<0.001脑血管疾病231 461<0.00177.4%随机0.108(0.076,0.145)<0.001慢性阻塞性肺病293 602<0.00180.4%随机0.095(0.071,0.122)<0.001慢性肾病203 009<0.00170.6%随机0.055(0.037,0.075)<0.001恶性肿瘤193 0550.4302.1%固定0.050(0.042,0.057)<0.001慢性肝病172 844<0.00165.1%随机0.045(0.030,0.064)<0.001

3 讨 论

Emami等[5]的研究纳入76 993例住院的COVID-19患者，结果显示高血压、心血管疾病和糖尿病的患病率分别为16.37%、12.11%和7.87%，但是该研究的研究对象为轻型、普通型COVID-19患者，未限定为重症患者。本次Meta分析纳入4 261例重症COVID-19患者，结果显示重症COVID-19患者最常见的基础疾病也是高血压(37.3%)、糖尿病(19.3%)和心血管疾病(15.4%)，但是重症患者常见基础疾病患病率明显高于轻型、普通型患者。Guan 等[11]的研究纳入全国30个省市522所医院的1 099例COVID-19患者，结果显示重症患者的平均年龄比轻症患者大7岁，合并的基础疾病也更多。从上述结果可以看出，重症患者的基础病患病率更高，基础疾病可能是COVID-19患者的易感因素，也可能是病情加重的危险因素。

图2 重症COVID-19患者高血压患病率Meta分析的漏斗图

分析可能的原因，大多数糖尿病等慢性疾病与感染性疾病有共同的特征，如较高的炎性反应状态、免疫功能减弱等[6]。Dooley等[48]的研究也指出，糖尿病患者血糖代谢紊乱可使巨噬细胞和淋巴细胞功能受损，导致免疫功能低下，从而使机体更容易发生感染等并发症。此外，COVID-19的病原体SARS-CoV-2 主要通过血管紧张素转换酶 2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)与靶细胞结合，而心血管疾病患者经常使用ACEI类药物治疗，长期使用ACEI可使体内的ACE2受体表达上调[49]；降糖药物中的噻唑烷二酮同样会引起 ACE2 表达上调，而ACE2 表达上调会促进机体对SARS-CoV-2的易感性，增加患者发生严重和致命性 SARS-CoV-2感染的风险[50]。然而，近期的一项多中心研究纳入1 128例合并有高血压的COVID-19患者，结果显示，使用ACEI/ARB治疗不仅没有增加死亡风险，反而使患者的全因死亡率降低58%(HR=0.42,95%CI0.19～0.92)[51]。但是该研究为回顾性研究，且随访时间较短，COVID-19患者应用ACEI治疗的利弊仍需更大样本量的前瞻性研究予以证实。

本研究结果也显示重症COVID-19患者中COPD的患病率为9.5%，高于全国COPD的患病率(8.6%)[52]。中华医学会呼吸病学分会的专家共识也指出，COPD患者感染COVID-19的风险增加，感染后病情加重和死亡的风险也加大[53]。Guan等[2]的研究结果表明，合并COPD和恶性肿瘤使COVID-19患者发生终点事件(入住重症监护室、机械通气或死亡等)的风险分别增加1.68倍和2.5倍。Liang等[54]的研究纳入1 590例COVID-19患者，结果显示恶性肿瘤的患病率为1%，但本研究显示重症COVID-19患者恶性肿瘤的患病率高达5.0%。上述结果说明COPD和恶性肿瘤是COVID-19患者的易感因素，也是死亡风险增加的危险因素。可能的原因为COPD和恶性肿瘤好发于老年人群，因老年人器官功能衰退、免疫功能减弱等，恶性肿瘤患者使用免疫抑制剂治疗等，均可能导致感染风险增加。因此，在COVID-19的防控和救治中应重点关注合并有基础疾病的易感人群，同时也是死亡的高风险人群。

本次Meta分析纳入研究较多，样本量也较大，纳入研究均为高质量研究。采用逐一剔除各个研究的方法进行敏感性分析，结果均未发生明显改变，说明本次研究结果较稳定，代表性高。但本研究也存在一些局限性：(1)纳入研究多为单中心研究，可能存在入院偏移、选择偏移。(2)纳入的各个研究样本量较小，检验效能可能不足。(3)多数研究未明确患者的纳入标准与排除标准，患者的病程不一致等，可能导致临床异质性。(4)纳入研究均为回顾性研究，无法控制混杂因素的影响。(5)Meta分析结果的异质性较大，影响Meta分析的准确性。

综上，当前证据表明，高血压、糖尿病和心脑血管疾病是重症COVID-19患者最常见的基础疾病；部分患者合并有COPD、恶性肿瘤、慢性肝病和慢性肾病。受纳入研究质量的影响，上述结论尚需更多高质量的研究予以证实。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

李红园、朱洁云：论文的构思、数据分析、论文撰写；钟枝梅、吉攀、李柏成：文献查找、筛选、提取数据并分析数据；庞杰龙：论文的修改；张剑锋：总体质量控制