宁琪琪， 高 原， 段美丽， 刘海霞， 孟庆华， 于红卫， 胡中杰， 朱跃科

1 首都医科大学附属北京佑安医院 肝病重症医学科， 北京 100069；2 首都医科大学附属北京友谊医院 重症医学科， 北京 100054

Efficacy and safety of regional citrate anticoagulation in patients with severe liver diseases and acute kidney injury receiving continuals renal replacement therapy

NINGQiqi,GAOYuan,DUANMeili,etal.

(DepartmentofSevereLiverDisease,BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of regional citrate anticoagulation (RCA) in patients with severe liver diseases and acute kidney injury (AKI) receiving continuous renal replacement therapy (CRRT).MethodsA retrospective analysis was performed for the medical records and first-time CRRT data of 175 liver disease patients with AKI (liver disease group) and 285 non-liver disease patients with AKI (non-liver disease group) who underwent RCA-CRRT in Beijing You’an Hospital and Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, from January 2016 to March 2019. The two groups were compared in terms of the changes in hepatic and renal function markers, blood gas parameters, lactic acid, ionized calcium (iCa2+), and total calcium (tCa2+) after treatment, as well as the mean operation life of filter and adverse reactions. The pairedt-test or the independent samplest-test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups, and the Mann-WhitneyUtest was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. The Kaplan-Meier survival curve was used to analyze the operation life of filter in the two groups, and the log-rank test was used for comparison.ResultsBefore CRRT, the level of ALT、AST、TBil、BUN in liver disease group were significantly higher than those in non-liver disease group (allP<0.05). After treatment, iCa2+, tCa2+, pH value, and base excess basically returned to normal, and there were significant differences in the same group before and after treatment (allP<0.05). Compared with the non-liver disease group, the liver disease group had a significantly higher incidence rate of citrate accumulation (tCa2+/iCa2+>2.5) during treatment (12% vs 2.2%,χ2=18.65,P<0.001). There was no significant difference in the mean operation life of filter between the liver disease group and the non-liver disease group (32.20±24.99 h vs 32.96±18.93 h,t=0.346,P>0.05) and there was also no significant difference in the 48-hour survival rate with filter between the two groups (28.1% vs 26.9%,χ2=1.356,P=0.381). No adverse reaction associated with citrate accumulation was observed.ConclusionIn patients with severe liver diseases, although RCA used in CRRT may induce a high incidence rate of citrate accumulation, it can achieve a satisfactory anticoagulant effect and is relatively safe.

Keywords：liver diseases; acute kidney injury; renal replacement therapy; citrates

合并急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)会严重影响肝病患者预后[1-3]。此类患者常需要接受连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)纠正紊乱的内环境，为其恢复或过渡到肝移植或肝肾联合移植等创造条件[4-5]。适度抗凝是保障CRRT顺利运行的关键措施。由于滤器局部枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)在维持血滤管路有效运行寿命和低出血风险方面均优于肝素抗凝[6-7]，故目前在ICU中广泛应用。但枸橼酸主要在肝脏和肌肉中进行代谢，肝病患者因肝功能减退且常伴有营养不良性肌肉萎缩，易发生不同程度的枸橼酸代谢障碍[8]。因此，在肝病合并AKI患者的CRRT过程中是否会发生因枸橼酸蓄积而造成不良反应，是需要进一步探讨的问题。本研究旨在探讨RCA在肝病合并AKI患者中行CRRT的抗凝效应与安全性，以期为临床应用RCA提供参考经验。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用回顾性研究方法，选取2016年1月-2019年3月于首都医科大学附属北京佑安医院和首都医科大学附属北京友谊医院住院并接受RCA-CRRT且相关资料完整的肝病合并AKI患者(肝病组)和非肝病合并AKI患者(非肝病组)。本研究方案经由北京佑安医院伦理委员会审批(批号：京佑科伦字[2018]024号)。

1.2 纳入标准 (1)肝病组：年龄18～80岁，入院前有明确肝脏病史，出院诊断包括AKI、接受过RCA-CRRT的住院患者；(2)非肝病组：年龄18～80岁，入院前无明确肝脏病史，出院诊断包括AKI、接受过RCA-CRRT的住院患者。

1.3 排除标准 <18岁和>80岁的AKI患者、慢性肾病患者以及肿瘤患者。

1.4 观察指标 收集患者的年龄、性别、APACHE Ⅱ评分、首次RCA-CRRT前后的肝功能指标(TBil、ALT、AST)、肾功能指标[血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)]、血气分析[pH值、碱剩余(base excess，BE)]、乳酸、滤器后管路内离子钙(iCa2+)、体内血iCa2+和总钙(tCa2+)等。

1.5 CRRT及抗凝方案 两组患者均采用连续性静脉-静脉血液滤过前稀释模式。治疗参数：血流泵速150～200 ml/min，置换液流速2000～2500 ml/h；采用统一的常规RCA方案：枸橼酸和钙剂的初始泵速可根据血泵速度按比例进行设定[6]，即血流泵速，4%枸橼酸钠∶5%氯化钙(10%葡萄糖酸钙)=1(ml/min)∶1.2(ml/h)∶0.08(0.12)(ml/h)，此后每2～4 h动态监测滤器后管路内和患者外周动脉血气Ca2+浓度，调整并保持滤器后管路内Ca2+浓度为0.25～0.45 mmol/L，据此调整枸橼酸局部抗凝的用量，同时调整滤器静脉端的钙剂泵速，保持患者外周血Ca2+浓度为1.0～1.2 mmol/L。

2 结果

2.1 一般资料 肝病组共纳入患者175例，其中男90例，女85例，平均(59.01±12.74)岁，入院时主要诊断为肝硬化99例(病因包括乙型肝炎、丙型肝炎、原发性胆汁性胆管炎等)、肝细胞癌37例、慢性重度乙型肝炎18例、慢性重度丙型肝炎9例、药物性肝损伤12例。非肝病组共纳入患者285例，其中男141例，女144例，平均(62.75±13.99)岁，入院时即主要诊断为AKI的患者67例，其他引起AKI的病因包括感染性休克99例(重症肺炎、腹腔感染、泌尿系感染、胆系感染等)、心力衰竭71例(扩张性心肌病、心肌梗死等)、急性胰腺炎20例、噬血细胞综合征8例、糖尿病肾病10例、横纹肌溶解6例、代谢性脑病4例。CRRT前肝病组患者的ALT、AST、TBil、BUN水平均显著高于非肝病组(P值均<0.05)(表1)。

2.2 患者血钙变化情况 治疗前两组患者iCa2+、tCa2+水平低于正常范围(iCa2+正常范围为1.02～1.25 mmol/L；tCa2+正常范围为2.25～2.75 mmol/L)，治疗后均恢复至正常，治疗前后组内比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。治疗结束时，肝病组中tCa2+/iCa2+>2.5的发生率显著高于非肝病组(12.0% vs 2.2%，χ2=18.65，P<0.01)。

2.3 患者体内酸碱变化情况 治疗前肝病组患者的pH值明显高于非肝病组(t=2.037，P=0.042)；治疗后肝病组患者的pH值明显低于治疗前(P<0.05)，但与非肝病组比较无显著差异(P>0.05)。治疗前肝病组患者的BE明显低于非肝病组(U=3.126，P=0.042)；治疗后两组患者的BE均较治疗前显著升高(P值均<0.01)，且均趋于正常，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前肝病组患者血乳酸水平高于非肝病组，差异有统计学意义(t=4.681，P<0.01)；治疗后两组血乳酸水平较治疗前均无明显变化(P值均>0.05)，且肝病组的血乳酸水平仍显著高于非肝病组(U=7.049，P<0.001)(表2)。

2.4 滤器运行寿命比较 肝病组、非肝病组患者平均滤器运行寿命分别为(32.20±24.99) h和(32.96±18.93) h，两组比较差异无统计学意义(t=0.346，P=0.573)。肝病组滤器48 h生存率为28.1%，非肝病组为26.9%，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.356，P=0.381)(图1)。

表1 两组患者CRRT前一般资料比较

组别例数TBil(μmol/L)Scr(μmol/L)BUN(mmol/L)APACHE Ⅱ评分(分)肝病组175174.12(85.19～446.71)239.08(133.68～562.78)21.04(10.61～32.58)23.29±9.02非肝病组28536.53(12.56～49.43)218.92(125.63～476.32)13.83(7.61～26.17)24.83±6.58统计值U=7.393U=1.862U=3.513t=0.795P值<0.0010.0630.0080.082

表2 两组患者CRRT前后血气分析、乳酸及钙的变化情况

注：与肝病组同期比较，1)P<0.05。

图1 两组RCA-CRRT中的滤器48 h生存率分析

2.5 不良反应 两组患者的RCA-CRRT记录中均无明显感觉异常、口周和颜面麻木、肌肉抽搐、心悸及心律失常等枸橼酸严重蓄积的不良反应。

3 讨论

枸橼酸(又称柠檬酸)制剂已被广泛用于CRRT的滤器局部抗凝中，在体外循环中加入枸橼酸钠，通过螯合作用显著降低局部Ca2+浓度(使滤器后管路内的iCa2+维持在0.25～0.45 mmol/L)，有效抑制凝血过程，当血液回输至体内前，通过补充适量iCa2+，使机体凝血功能保持正常[9]。输注的枸橼酸盐及螯合产生的枸橼酸钙，部分通过滤器清除，部分进入体循环，在肝脏通过参与三羧酸循环代谢产生碳酸氢根，释放出Ca2+；在肝功能受损时，枸橼酸不能被正常代谢，引起不同程度蓄积，从而可能导致相关严重不良反应。因此，以往认为RCA不适合用于肝病，特别是肝衰竭患者[10-11]。

RCA用于肝病患者的抗凝，最可能发生的不良反应是以Ca+离子为代表的电解质紊乱，因蓄积未代谢的枸橼酸与血中的iCa2+螯合引起低钙血症，可能会导致心律失常、心功能不全、肌肉抽搐等不良反应，严重者可能导致死亡[10]。同时，由于枸橼酸钙螯合物在体内蓄积，引起体内tCa2+浓度升高，因此，常将tCa2+/ iCa2+>2.5作为评价体内枸橼酸蓄积的标准[8]。本研究中两组患者CRRT前的iCa2+、tCa2+均低于正常水平，治疗后基本恢复至正常。而在CRRT期间或治疗后未发生较高比例的低钙血症或者高钙血症，主要是由于按照CRRT规范要求在治疗期间每隔2～4 h在床旁监测一次血气分析和电解质，出现异常情况随时调整，尽可能在保证滤器局部有效抗凝的同时，保持血iCa2+在正常范围内。本研究结果还显示肝病组中tCa2+/iCa2+>2.5的发生率高于非肝病组(P<0.001)，提示肝病组患者体内枸橼酸蓄积的发生率高于非肝病组，但两组均未发现明显的tCa2+浓度升高、枸橼酸蓄积所致的相关症状。Khadzhynov等[12]研究表明，在非肝衰竭的重症患者中进行CRRT应用RCA时枸橼酸蓄积发生率较低，仅为2.99%，与本研究结果相近(2.2%)。Schultheiβ等[8]发现在肝衰竭合并肾衰竭患者中采用RCA，枸橼酸会在CRRT运行过程中不断蓄积，持续至72 h蓄积的枸橼酸浓度会达到正常水平的29倍，但未发现明显的枸橼酸蓄积相关不良反应。

RCA用于肝病患者抗凝另一常见的不良反应为代谢性碱中毒或酸中毒。CRRT运行中持续输注的枸橼酸盐进入体内后主要在肝脏进行代谢，有可能会引起代谢性碱中毒[11]。Mehta等[13]研究显示，CRRT时应用RCA，代谢性碱中毒的发生率高达23%。但最近Wu等[6]进行的一项有关RCA与肝素抗凝效果比较的Meta分析发现，两种抗凝方式的碱中毒发生率无明显差异，并指出CRRT中枸橼酸抗凝不是造成碱中毒的主要原因。在肝功能障碍时，枸橼酸蓄积还可能会造成酸中毒，但Schultheiβ等[8]和Slowinski等[14]的研究均表明，尽管存在枸橼酸蓄积，但肝衰竭患者CRRT中应用RCA发生酸中毒或碱中毒的概率并不高于肝功能正常者。本研究结果也显示，肝病组患者的pH和BE经过RCA-CRRT后，均趋于好转。因此，一系列研究结果表明，在肝病患者进行CRRT时应用RCA，不会明显增加发生代谢酸或碱中毒的风险。原因可能是，CRRT本身具有纠正或平衡酸碱失衡的作用，以及在CRRT过程中严密监测和对所用置换液成分微调，均可以随时防止和纠治酸碱失衡的发生。

本研究中RCA-CRRT前后，肝病组的血乳酸水平显著高于非肝病组，治疗后两组患者血乳酸均无明显变化，且肝病组仍高于非肝病组。提示RCA-CRRT对乳酸影响不大。乳酸主要是组织在无氧或缺氧条件下的中间代谢产物，肝脏主要通过糖异生途径参与乳酸的代谢过程[15]。由于严重肝病特别是肝衰竭患者存在不同程度的糖异生障碍，因此容易导致高乳酸血症。

CRRT过程中的另一重要问题是滤器的运行寿命与疾病的凝血状态是否密切相关。较重的肝病患者存在不同程度的凝血功能障碍，易被误以为肝病患者进行CRRT时滤器相对不易发生凝血堵塞而运行寿命会较长。Agarwal等[16]研究表明，有明显凝血功能障碍的肝衰竭患者CRRT滤器的运行寿命并不较其他无明显凝血障碍重症患者延长。王伟等[17]的研究结果也显示肝功能显著异常患者的CRRT滤器运行寿命并不长于肝功能正常者。本研究同样发现，肝病组与非肝病组的RCA-CRRT滤器运行寿命无明显差异，与上述研究结论一致。

综上所述，在严重肝病患者CRRT中应用RCA安全且抗凝效果理想，但需要密切监测患者的血气、钙、电解质，随时做必要的CRRT参数、置换液、枸橼酸、钙剂等调整，从而不易发生酸碱失衡及钙等电解质紊乱。但本研究存在以下问题需要在今后的试验中克服：(1)本研究属于回顾性研究，两组患者的比例不甚匹配，但所有患者实施的RCA-CRRT模式与参数设置基本一致，从而降低了数据结果的非可比性；(2)非肝病组中存在一定的继发性肝功能异常者，虽程度较轻，但难免会出现类似轻度肝病患者的枸橼酸代谢异常改变，因此需要在以后的探索中进一步分类研究；(3)由于目前临床上未开展直接检测血中枸橼酸浓度的技术，采用tCa2+/iCa2+>2.5作为评价枸橼酸蓄积的标准，可能有失准确客观，需在未来的研究中建立有效的血中枸橼酸浓度直接检测方法。