刘 曼， 唐彤丹， 刘永华， 朱 磊

1 大连医科大学附属第一医院 消化科， 辽宁 大连 116011； 2 大连市中心医院 急诊病房， 辽宁 大连 116033

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种由免疫介导的、抗线粒体抗体阳性的小叶间胆管炎症性损伤的慢性胆汁淤积性疾病，是女性慢性肝病的一个非常重要的病因，极少数见于男性患者。抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma inactivated-1, LGI1)抗体相关脑炎是自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis, AE)的一种，多见于中老年男性，与癫痫有高度相关性，通常不伴随肿瘤的发生，而且临床上对免疫治疗的反应较好[1]。抗LGI1抗体相关脑炎并不常见，而同时合并男性PBC的概率更低。本文通过分析临床诊断的1例男性PBC合并抗LGI1抗体相关脑炎的病例，对可能的发病机制复习文献，做初步的探讨。

1 病例资料

患者男性，59岁，以“肢体抽搐、精神智能改变4个月加重3 d”于2018年9月4日来大连医科大学附属第一医院就诊。表现为头颈部串电麻木，意识欠清，少言易怒，左侧肢体僵硬抖动，肌肉疼痛，头部摆动，面色潮红咬牙，呼吸困难，心前区紧缩感，反应迟钝，肢体乏力。既往否认病毒性肝炎病史，否认饮酒史，否认肝损害药物摄入史。6个月前曾查肝功能：ALT 92 U/L， AST 49 U/L，ALP 170 U/L，GGT 68 U/L，TBil 7.1 μmol/L，TBA 6.0 μmol/L。入院查体：无贫血貌，巩膜无黄染；腹平软，肝脾肋下未触及；双下肢不肿；神经系统无异常。肝功能：ALT 118 U/L，AST 40 U/L，ALP 186 U/L，GGT 69 U/L，TBil 8.6 μmol/L，TBA 3.5 μmol/L。 肾功能：尿素5.26 mmol/L，血肌酐71 μmol/L。尿蛋白阴性，尿红细胞、白细胞0个/高倍视野。血清四铁、铜蓝蛋白正常。肝炎病毒学阴性。血清免疫学：抗核抗体阴性，抗线粒体抗体(AMA)阳性，AMA-M2亚型阳性，抗平滑肌抗体阴性，抗肝肾微粒体抗体阴性，IgG 16.9 g/L，SS-A抗体阳性，Ro-52抗体阳性。血清LGI1抗体阳性，滴度1∶100。视频脑电图示轻度异常脑电图，背景活动偏慢，右侧枕顶后颞区局限性慢波发放。头部MRI T2FLAIR序列示右侧海马区信号改变，考虑亚急性炎性改变(图1)。肝脏MRI示肝脏形态大小正常、肝囊肿。脑脊液检查外观无色透明，压力190 mm H2O，葡萄糖3.52 mmol/L，总细胞数3×106/L，蛋白定量31.2 mg/dl，氯115 mmol/L，细菌培养阴性。脑脊液LGI1抗体阳性，滴度1∶32。治疗方法：甲强龙500 mg、240 mg、120 mg各5 d，后改醋酸泼尼松口服逐渐减量至15 mg/d维持。德巴金1 g/d控制癫痫发作。口服熊去氧胆酸750 mg/d，改善胆汁淤积。治疗1个月后随访，患者仍时有左侧肢体抖动，反应迟钝有所好转。复查肝功能：ALT 33 U/L，AST 26 U/L，ALP 86 U/L，GGT 35 U/L，TBil 9.2 μmol/L，TBA 4.0 μmol/L。

注：T2FLAIR序列提示右侧海马区信号增强(箭头所示)。

2 讨论

抗LGI1抗体相关脑炎多见于50岁以上人群，男性多见。临床常以癫痫、认知功能障碍、近记忆力下降、幻觉等发病。抗LGI1抗体相关脑炎的一个特征性临床表现是面臂肌张力障碍，其常出现在意识障碍、精神行为异常发生之前[2]。抗LGI1抗体相关脑炎患者头部MRI可见双侧颞叶高信号或一侧海马区异常信号，脑脊液检查多正常或仅有轻中度蛋白、细胞数升高。血清及脑脊液中检出抗LGI1抗体是特异性表现。抗LGI1抗体相关脑炎是仅次于抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体脑炎的一种AE。抗LGI1抗体相关脑炎的诊断要点为：对表现为边缘性脑炎，或者面臂肌张力障碍的患者，如头MRI示单侧或双侧的颞叶异常信号、脑电图异常，需考虑AE的诊断，如血清和(或)脑脊液抗LGI1抗体阳性，可确诊抗LGI1抗体相关性脑炎。体液免疫异常与抗体介导的可逆性神经元功能障碍是AE的主要机制[3]，AE的确诊往往依赖特异性抗体的表达，提示B淋巴细胞在AE中的作用或许更为突出。

PBC是由肝内细小胆管非化脓性、进行性、破坏性炎症，导致长期持续性肝内胆汁淤积，最终引起肝纤维化、肝硬化的一种慢性自身免疫性肝病[4]。好发于中年女性，男女发病比例为1∶9，男性PBC很少见。PBC病因及发病机制不清。目前的观点认为，是一定的环境因素作用于具有遗传易感性的个体，诱发机体免疫失衡，导致T淋巴细胞、B淋巴细胞介导胆管上皮的自身免疫性损伤[5]。PBC的诊断目前主要依据美国肝病学会的诊断标准：(1)胆汁淤积的生化学表现，如ALP的升高；(2)AMA阳性，尤其是AMA-M2亚型阳性；(3)肝脏病理学可见非化脓性小胆管破坏性炎症、旺炽性胆管病变；以上3条符合其中的2条就可以诊断PBC。本例患者在本次住院6个月前的门诊资料中就已经出现了ALP、GGT升高，但均未予以重视并进一步查治。本次入院期间前后3次化验ALP、GGT仍升高且AMA、AMA-M2皆阳性，所以考虑诊断PBC。另外患者多次肝功能均提示ALT、AST升高，因此需要注意其他原因造成的肝细胞损伤，比如病毒性肝炎、药物性肝损伤、脂肪性肝病等，但患者无肝炎病史、无应用肝损伤药物史，肝脏影像学未见脂肪肝，所以此几种原因不考虑。但是需要注意PBC重叠自身免疫性肝炎的可能，但ALT、IgG升高不明显，需要肝脏病理学证实。并且因其是男性患者，诊断PBC、尤其是确诊有无与自身免疫性肝炎的重叠综合征更应慎重，曾考虑进行肝活检，但因为患者神经系统症状持续而未能获取肝脏组织学依据。PBC可以并发多种自身免疫性疾病，常见的有合并干燥综合征、甲状腺炎等，但是查阅文献未见有合并AE的报告。

从AE和PBC的发病机制、诊断标准以及免疫治疗来看，体液免疫异常、抗体产生介导的免疫损伤扮演着极其重要的作用，也意味着B淋巴细胞在这两个自身免疫性疾病的发生发展中起到关键作用。PBC发生的核心问题是胆汁淤积，胆汁淤积必然会导致脂溶性维生素吸收障碍，包括维生素D[6]。PBC患者普遍存在血清25-(OH)D3低水平状态，而且25-(OH)D3低水平与疾病严重程度以及是否合并其他自身免疫性疾病相关[7]。本例患者近期出现了神经系统问题，在此之前已经有肝功能异常，虽然没有检查AMA，但是其后的AMA、AMA-M2的阳性表达提示已经出现了PBC，因此可以考虑PBC诱发了胆汁淤积，从而维生素D吸收障碍，导致最终有活性的骨化三醇减少。目前有研究[8]指出，维生素D在AE中发挥着非常重要的作用，而PBC导致的胆汁淤积、维生素D缺乏可能从一定程度上诱导了AE的产生。

维生素D是一种脂溶性类固醇激素，人体内的维生素D仅少量来自于食物，主要是由皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后生成，在肾脏和肝脏中，维生素D经过两次羟化形成活性的1,25(OH)2D3，又称骨化三醇。骨化三醇在维生素D结合蛋白转运后与靶器官的维生素D受体结合发挥生物学效应。B淋巴细胞可以表达维生素D受体，激活后诱导B淋巴细胞的低反应性，可直接导致细胞凋亡，抑制B淋巴细胞的分化增殖，减少免疫球蛋白的产生，表明维生素D对B淋巴细胞功能紊乱性的疾病有潜在的作用[9]。但是，无论是AE还是PBC，由于T淋巴细胞介导的免疫耐受被打破，导致B淋巴细胞产生抗体引发的免疫反应最终导致免疫损伤，都是一个极其复杂的免疫过程。维生素D对T淋巴细胞免疫也有一定的调节作用，所以一定程度上，维生素D在PBC、AE的发病、发展中扮演了一个重要的角色。因此，可以把维生素D作为一个重要的靶点进行研究，阐述PBC、AE的发病机制，甚至可以为其他免疫性疾病的研究提供一个新的思路甚至新的治疗方法。