任哲雯 张国龙 龚德华 雷蓉蓉 祖筱雯 徐彩红 夏愔愔 张灿有 陈卉 成君 张慧

肺结核密切接触者是结核病发病的高危人群，与一般人群相比，其感染结核分枝杆菌及发生活动性肺结核的风险要高很多[1-2]。对确定为结核潜伏感染的肺结核密切接触者进行药物预防性治疗以降低其发生活动性肺结核的风险，是控制结核病传播的重要措施之一。每周服药1次、疗程3个月的异烟肼联合利福喷丁化疗方案是世界卫生组织[3]推荐的一个预防性服药方案。曾有研究表明该方案在我国50～70岁人群中药物不良反应发生率较高[4]。“十三五”国家科技重大专项课题(肺结核患者密切接触者潜伏感染干预技术研究)(以下简称“十三五”课题)根据我国国情和人群特点，设计了异烟肼联合利福喷丁每周服药2次、疗程12周的新方案，并开展了有效性和安全性的临床对照研究。本研究依托“十三五”课题的研究现场，在开展12周预防性服药方案的县(区)，调查了肺结核密切接触者中确定为结核潜伏感染者对该新方案的接受意愿和影响因素分析。

资料和方法

一、研究现场

“十三五”课题开展12周预防性服药方案的县(区)，包括河南、湖南、重庆三省(直辖市)的17个县(区)。

二、研究对象

从2018年1月1日至2020年1月15日，“十三五”课题中纳入了1087例指示病例，有2754名密切接触者，对其中5～65周岁、确诊为结核潜伏感染的密切接触者1033例作为研究对象。

1.相关定义：(1)指示病例为研究现场内确诊的痰涂片、痰培养或分子生物学检测阳性且利福平和异烟肼均敏感的肺结核患者。(2)密切接触者为在指示病例被确诊前3个月至开始治疗后14 d，与其共同生活在同一居所内超过7 d的家庭内密切接触者，或与指示病例在同一密闭空间连续接触8 h或累计接触40 h及以上者[5]。(3)结核潜伏感染者指γ-干扰素释放试验(IGRA)检测结果为阳性，但未出现结核病临床症状，且胸部影像学检查未发现异常者[5]。

2.纳入与排除标准：符合本研究中密切接触者定义，且确定为结核潜伏感染的研究对象均可纳入。但具备下列任一项情况时，则不纳入本研究：(1)指示病例为耐利福平和(或)耐异烟肼的肺结核患者；(2)妊娠、哺乳期妇女或2年内准备妊娠的妇女；(3)嗜酒、吸毒者；(4)因精神障碍、聋哑残疾等无完全行为能力而不能配合完成问卷调查者。

三、研究方法

本研究为现况调查，对符合纳入标准的研究对象进行问卷调查。

(一) 研究对象筛选流程

1. 密切接触者筛查：对本研究中纳入的指示病例进行入户调查，找到其密切接触者，对这些密切接触者进行IGRA检测、肺结核可疑症状筛查和胸部影像学检查，对IGRA检测结果阳性并且有肺结核可疑症状或胸部影像学检查结果异常者进行痰涂片、痰培养和分子生物学检查以排除结核病。

2. 知情同意：由结核病定点医疗机构的工作人员向确定为结核潜伏感染的肺结核密切接触者说明参与本研究需要进行的问卷调查、预防性服药方案及本研究的意义，并与同意参加问卷调者签署知情同意书。其中，预防性服药方案为疗程12周，每周服药2次的异烟肼和利福喷丁联合用药方案，异烟肼、利福喷丁最大服药剂量为成人不超过600 mg/次，儿童不超过450 mg/次。

(二)问卷调查内容与指标

1.内容：通过咨询专家并查阅相关文献制定调查问卷，由接受过统一培训的结核病定点医疗机构的工作人员对同意参加问卷调查的潜伏感染的肺结核密切接触者进行面对面调查。调查内容包括：(1)密切接触者社会人口学基本信息，即年龄、性别、职业、文化程度、家庭经济状况等。(2)结核病防治知识知晓情况，采用《全国第五次结核病流行病学抽样调查知晓率调查问卷》开展调查，该问卷包括5条核心知识：肺结核主要是通过哪些途径传播；您认为出现哪些症状应该怀疑得了肺结核；如果怀疑自己得了肺结核应该到哪儿看病；国家对肺结核的检查和治疗有免费政策吗；肺结核能治好吗。(3)结核病接触史，包括在指示病例诊断前3个月与指示病例接触场所、接触天数、平均每天接触时长。(4)其指示病例的结核病症状。(5)是否愿意进行预防性服药。18岁以下研究对象由其监护人代回答。共发放调查问卷1033份，回收有效问卷1033份，有效率100%。

2.指标：(1)结核病防治知识共5题，答对3题以下定义为“知晓水平差”，答对3题及以上定义为“知晓水平好”[6]。(2)年龄分组参照世界卫生组织2019年发布的《全球健康数据》[7]。(3)结核潜伏感染者在指示病例诊断前3个月与指示病例接触总时长=平均每天接触时长×在指示病例诊断前3个月与指示病例接触天数。(4) 指示病例规划症状是指咳嗽、咳痰超过2周或者有咯血及血痰；“无规划症状”包括无任何症状和仅有其他症状两种类型。(5)预防性服药接受率=接受服药者人数/结核潜伏感染者例数×100%。

四、数据录入

所有研究资料均录入“十三五”课题开发的数据录入系统，录入后由国家级课题组进行审核。

五、统计学处理

运用SAS 9.4软件进行统计学分析。计数资料采用“频数和构成比”进行描述。以“是否愿意进行预防性服药”作为因变量，单因素分析采用χ2检验，多因素分析采用非条件二分类logistic回归，以年龄和性别为混杂变量，来分析比较和预防性服药接受意愿有关的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1033例确定为结核潜伏感染的肺结核密切接触者均参与了问卷调查，其中788例愿意接受预防性服药，245例拒绝预防性服药，接受率为76.28%。

一、确定为结核潜伏感染的密切接触者基本情况

在1033例确定为结核潜伏感染的密切接触者中，女性(613例，59.34%)多于男性(420例，40.66%)；中位年龄为43岁；文化程度偏低(76.09%受教育水平为初中及以下)；家庭人均年收入中位数为10 000元；结核病防治知识知晓水平好者占大多数(83.87%，759/905)；与指示病例共同居住者(69.91%，718/1027)多于不共同居住者(30.09%，309/1027)；与指示病例共同居住者中131例(18.25%，131/718)文化程度在高中及以上，不共同居住者114例(36.89%，114/309)文化程度在高中及以上；在指示病例诊断前3个月与指示病例接触总时长中位数为360 h。本组结核潜伏感染者的详细情况见表1。

二、确定为结核潜伏感染的肺结核密切接触者对预防性服药的接受意愿及其影响因素

在1033例确定为结核潜伏感染的肺结核密切接触者中，788例(76.28%)愿意接受预防性服药。其中男性接受率为75.24%(316/420)，女性接受率为77.70%(472/613)；5～岁年龄组的接受率为78.90%(172/218)，18～岁年龄组的接受率为76.15%(265/348)，45～65岁年龄组的接受率为75.16%(351/467)(表2)。

将单因素分析差异有统计学意义的家庭人均年收入和是否与指示病例共同居住纳入多因素logistic 回归模型，以年龄和性别为混杂变量，赋值见表3，结果显示家庭人均年收入≥16 000元者比<5000元者更容易拒绝预防性服药(OR=0.42；95%CI：0.27～0.67)，与指示病例不共同居住者比与指示病例共同居住者更容易接受预防性服药(OR=1.89；95%CI：1.32～2.67)(表4)。

讨 论

肺结核密切接触者是肺结核发病的高危人群。这是因为结核分枝杆菌主要由呼吸道感染，在通风情况不佳和人口密集的地方容易传播，患者的家属、室友或者一起工作学习的同事同学和患者接触时间较长，接触频次较多，吸入结核分枝杆菌的机会较多。一项Meta分析研究表明，我国肺结核患者家庭密切接触者活动性肺结核检出率为3.58%[8]，高于彭红等[9]在江苏省农村地区对一般人群的调查结果(0.14%)。而预防性治疗能降低结核潜伏感染的肺结核密切接触者发生活动性肺结核的概率，有研究表明，预防性治疗能使潜伏感染的肺结核密切接触者发病的绝对风险降低1.1%[10]，因此对潜伏感染的肺结核密切接触者开展预防性治疗是十分有必要的。

本研究中，结核潜伏感染的肺结核密切接触者对12周预防性治疗方案的接受率为76.28%，高于之前Stennis等[11]和Arguello等[12]在国外针对一般人群和医务人员开展的12周联合用药方案接受度研究的结果(接受率分别为60%和15%)。出现差别的原因可能是这两项研究中分析的是结核潜伏感染者的预防性服药率，而本研究分析的是结核潜伏感染的肺结核密切接触者预防性服药接受意愿。并且这两项研究采用的是世界卫生组织推荐的每周服药1次、疗程3个月的异烟肼联合利福喷丁方案，最大服药剂量为900 mg/次；而本研究中两种药物的最大服药剂量为600 mg/次，因此结核潜伏感染的密切接触者更容易接受。还有可能是因为与非密切接触者相比，密切接触者更容易接受预防性服药[13-14]。

表1 确定为结核潜伏感染的肺结核密切接触者基本特征在接受与拒绝服药者中的分布 [例数(构成比，%)]

注a：128例数据缺失；b： 6例数据缺失；c： 8例数据缺失；职业中“其他”包括教师、医务人员、干部职员、离退人员、家务、待业及不详

表2 结核潜伏感染的肺结核密切接触者对12周预防性治疗方案接受意愿的单因素分析

注a： 121例数据缺失；b：5例数据缺失；c：8例数据缺失

表3 logistic回归分析的变量赋值表

表4 结核潜伏感染的肺结核密切接触者对12周预防性治疗方案接受意愿的多因素logistic回归分析

注多因素logistic回归模型分析中，样本量为1027例

本研究显示，家庭人均年收入≥16 000元的密切接触者与家庭人均年收入<5000元者相比更容易拒绝预防性服药，该研究结果与Colson等[15]在美国和加拿大针对一般人群开展的一项研究结果一致。这可能是因为在本次调查中，为了鼓励密切接触者服药，会给予服药者一定的交通补贴，对家庭经济状况较差的密切接触者有一定的鼓励作用，而对家庭经济状况较好的患者的鼓励作用相对较小。并且一旦患上活动性肺结核，治疗费用会对经济状况较差的家庭造成一定的负担。有研究显示，目前我国结核病定点医院就诊患者全程自付费用仍然较高，医疗保险(简称“医保”)的实际报销比例低于目前医保规定的报销比例[16-17]。因此家庭人均年收入低的结核潜伏感染的肺结核密切接触者对预防性服药的接受意愿更高。

在本研究中，与指示病例共同居住者对预防性服药的接受意愿更低。这可能与多种因素有关：一是本研究中超过30%的与指示病例不共同居住者文化程度在高中及以上，而共同居住者只有约18%文化程度在高中及以上，文化程度越高，结核病相关知识知晓情况越好，越有可能接受预防性服药[15]；二是在调查中发现，共同居住者家中已经有肺结核患者，他们认为如果他们自己再进行预防性服药，会使周围的人误认为他们也患上了活动性肺结核，从而受到歧视。担心家庭遭到歧视也是潜伏感染者拒绝预防性服药的一个原因，而目前肺结核患者受歧视的社会现象仍然比较普遍[18-19]。

本研究仍存在一定的局限性。主要体现在以下两个方面： 一是本研究是在“肺结核患者密切接触者潜伏感染干预技术研究”的基础上开展的，选取的研究对象年龄范围在5～64周岁，因此研究结果和结论可能无法外推到所有人群。二是本研究纳入的预防性服药接受意愿的影响因素主要为密切接触者的社会人口学信息、结核病接触史等，而较少涉及未来工作中可干预的影响因素，如密切接触者对结核潜伏感染的认知情况、对预防性服药方案的看法、医务人员在进行预防性服药动员时的宣传力度等；三是我们仅对治疗意愿进行了调查，而没有考虑到结核潜伏感染的肺结核密切接触者是否符合服药条件，这可能会高估实际的接受治疗率。

因此，未来可进一步开展更深入的研究，纳入更多涉及医疗服务可及性的因素，如医务人员的态度、人口流动情况、担心不良反应等影响较大的因素，为在我国潜伏感染的肺结核密切接触者中逐步推广预防性治疗措施提供更多的依据。

志谢感谢内乡县、西峡县、南阳市辖区、社旗县、新野县、淅川县、衡南县、零陵区、常宁市、耒阳市、祁阳县、綦江区、万州区、巴南区、开州区、奉节县、合川区所有参与项目的工作人员给予本调查工作的大力支持和帮助。