赵本南 刘大凤 刘亚玲 杨铭 兰丽娟 杜清

世界卫生组织[1]估算，2018年新增利福平耐药结核病患者约50万例，其中78%为耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)，我国是全球耐药结核病负担最重的3个国家之一。而2020年Gbadebo等[2]的研究指出，治疗中和新发结核病患者中的MDR-TB患病率分别为7.0%和3.5%，MDR-TB仍然是全球严重的公共卫生问题之一。在MDR-TB的治疗过程中，甲状腺功能减退症(简称“甲减症”)是一种较易被忽视的药物不良反应。既往研究认为，甲减症(包括亚临床甲减症)可加重患者精神负担、影响抗结核药物治疗的依从性及疗效，并与冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生密切相关，可明显损害冠心病患者的心脏功能[3]，甚至可致大量心包积液的出现，对有基础心脏疾病的MDR-TB者尤其是老年患者可加重病情甚至死亡[4]。国外已有较多文献报道乙硫异烟胺(ethionamide，Eto)[我国主要使用的是丙硫异烟胺(protionamide，Pto)]及对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid，PAS)与药物性甲减症的发生密切相关[5-7]，但国内对含Pto和PAS的抗结核方案所致的药物性甲减症报道及研究极少，使得临床处理流程无从参考。2016年成都市公共卫生临床医疗中心发现2例使用Pto+PAS的MDR-TB患者，在抗结核药物治疗3个月左右因严重甲状腺功能减退出现黏液性水肿、心包积液，引起临床重视。经我院内科、结核科医生共同讨论，医院伦理委员会批准后，决定对我院所有使用Pto和(或)PAS的患者在治疗前需完善甲状腺功能相关检查，并在治疗后进行动态复查，以便尽早进行干预，避免患者因甲减症而中断抗结核药物治疗，或因严重甲减症造成心衰、心包积液等危重症。笔者通过对使用含Pto 和(或)PAS方案治疗的336例MDR-TB患者所致的药物性甲减症进行分析，为此类患者的抗结核药物治疗和管理提供理论依据和诊治经验。

对象和方法

一、 研究对象

1.一般情况：收集2017年10月1日至2019年6月30日我院结核科入院及门诊就诊的MDR-TB患者，符合纳入排除标准且使用含Pto 和(或)PAS抗结核方案治疗者336例。依据抗结核药物治疗方案分为两组，其中仅含Pto治疗方案的患者91例(简称“Pto组”)，男62例，女29例，年龄19～64岁，平均(38.3±12.8)岁；含Pto和PAS治疗方案的患者245例(简称“Pto+PAS组”)，男154例，女91例，年龄18～65岁，平均(37.9±13.1)岁。两组患者年龄、性别差异均无统计学意义(t=0.250，P=0.803；χ2=-0.804，P=0.370)。本研究中，患者均知情同意对其采用的诊疗方案及所需要进行的甲状腺功能相关检测。

2.纳入及排除标准：(1)纳入标准：①年龄18～65岁；②治疗前行甲状腺彩色超声、抗甲状腺微粒体抗体(TMAb)、甲状腺功能检查均正常；③抗结核药物治疗方案中含有Pto和(或)PAS，且整个抗结核药物治疗周期内Pto及PAS剂量没有改变，除非因无法控制的严重甲减症而停止使用上述两种药物。(2)排除标准：①年龄<18岁或>65岁；②有甲状腺基础疾病(甲状腺功能亢进、甲状腺功能低下、恶性肿瘤)；③有垂体或下丘脑性甲状腺功能减退；④有甲状腺激素抵抗；⑤治疗前行甲状腺彩色超声、TMAb、甲状腺功能检查有其中之一异常者；⑥妊娠女性；⑦因疾病需要长期应用糖皮质激素、胺碘酮、碳酸锂、干扰素、保泰松等对甲状腺功能有影响的药物者；⑧乙型肝炎、丙型肝炎、HIV感染或AIDS患者；⑨依从性不好，未规律在我院随访者；⑩抗结核药物治疗方案中无Pto和(或)PAS，或治疗过程中Pto、PAS剂量发生改变者。

二、 诊断标准

1.药物性甲减症诊断标准：治疗前甲状腺功能正常[包括血清促甲状腺激素(TSH)≤5.5 mU/L，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)3.0～6.8 pmol/L和游离甲状腺素(FT4)12～22 pmol/L]；治疗后血清TSH>5.5 mU/L，FT3和FT4测定正常或降低。分为：(1)亚临床甲减症：TSH增高、FT4正常；(2)临床表现符合甲减症[8]。

2.MDR-TB诊断标准：参照2018年WHO推荐的针对耐多药/耐利福平结核病的治疗指南[9]。

三、甲状腺功能检查

1.抗结核药物治疗前：2016年起我院结核科住院部包括结核门诊对拟使用Pto和(或)PAS治疗的结核病患者均在用药前采用罗氏化学发光仪及配套试剂常规检查甲状腺功能[包括TSH、FT4和FT3)、甲状腺彩超及甲状腺相关抗体(抗甲状腺微粒体抗体及抗甲状腺球蛋白抗体)，对甲状腺功能明显异常和桥本甲状腺炎者均避免在抗结核方案中加入上述两种药物。同时对使用了Pto和(或)PAS治疗的患者均嘱其定期在结核门诊或内科门诊复诊。

2.抗结核药物治疗后：所有入选患者均在我院医生建议下规律完成复诊，复诊时间点为治疗后1、3、6、9、12、18、24个月。复诊甲状腺功能原则如下：(1)抗结核药物治疗1个月后复查甲状腺功能，若没有异常，每3个月复查1次甲功，1年内均正常者，在第二年每6个月复查1次甲功。(2)对于甲状腺功能异常且达到药物性甲减症诊断标准的患者，无论是否需要治疗，均每月复查1次甲状腺功能。(3)需要使用左甲状腺素(levothyroxine，L-T4，我院选择“优甲乐”)治疗的患者，治疗后每月复查1次甲状腺功能，同时根据甲状腺功能调整优甲乐剂量，如果甲状腺功能连续在我院制定的治疗有效范围内则2个月后改为每3个月复查1次甲状腺功能；对于甲状腺功能再次超过稳定范围者，改为每月查1次甲状腺功能。(4)抗结核药物治疗过程中一旦出现甲减症的临床表现(怕冷、嗜睡、腹胀、便秘、脱发、颜面浮肿、心动过缓、黏液性水肿等)，应立即复查甲状腺功能。

四、治疗方法

1.抗结核药物治疗方法：所有纳入患者Pto使用剂量均为0.3 g/次，2次/d；PAS使用剂量为：8 g/d(体质量<50 kg)，10 g/d(体质量≥50 kg)，分3～4次/d服用；治疗过程中Pto、PAS剂量固定。方案中其他抗结核药物的剂量根据体质量、年龄、肾功能等制定，同时可根据药物不良反应的发生情况予以减少剂量或更换药物种类，详见文献[10-11]。所有患者的抗结核药物治疗的疗程为20～24个月。每种抗结核药物的常规剂量见表1。

2.药物性甲减症的治疗方法：目前国内对药物性甲减症的治疗时机无统一共识。我院标准认为，下列3种情况之一者需优甲乐治疗：(1)TSH>5.5 mU/L，伴有甲减症临床症状；(2)TSH≥8 mU/L，且FT4低于正常下限(12 pmol/L)；(3)TSH≥10 mU/L。下列2种情况无需优甲乐治疗：(1)5.5 mU/L

优甲乐的初始剂量、增加幅度应根据年龄、病情、体质量、心脏功能状态不同而进行调整，加量宜缓、宜慢[12]。临床经验认为，年轻、无心脏基础疾病、甲减症状严重者，优甲乐开始剂量可为25 μg/d，根据每月复查甲状腺功能的情况以12.5～25 μg/d幅度增加，再根据下次甲状腺功能复查情况调整剂量；对于年龄>50岁或有心脏病者则从小剂量(12.5 μg/d)开始，若能耐受则在用药2周后增加12.5 μg/d，直至甲状腺功能达到治疗范围。

治疗有效标准：消除药物性甲减症患者的症状及体征[8]，同时甲状腺功能稳定在我院制定的治疗效果范围[FT3、FT4正常，TSH<8 mU/L(正常值≤5.5 mU/L)]。

五、统计学处理

结 果

一、甲减症的临床症状

两组患者共计97例患者发生药物性甲减症，发生率为28.87%(97/336)，男性明显低于女性，Pto+PAS组明显高于Pto组，不同年龄段发病率差异无统计学意义，见表2。97例患者中，6例因出现相应临床症状并到医院检查甲状腺功能后明确，其中出现黏液性水肿者4例，乏力伴脱发者2例。其余91例患者均无明显自觉症状，均在后期复诊时检测甲状腺功能时发现。

二、甲减症发生的时间

97例药物性甲减症发生的中位时间为3个月，具体发生时间分布见表3。其中1例患者在用药17 d 后出现乏力、脱发，甲状腺功能检查提示甲减症。两组间甲减症发生时间的差异有统计学意义(Fisher确切概率法，P=0.018)。

表2 不同特征研究对象药物性甲减症的发生情况

注Pto：丙硫异烟胺；PAS：对氨基水杨酸

表3 两组患者药物性甲减症发生时机的分布情况

注Pto：丙硫异烟胺；PAS：对氨基水杨酸。括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比(%)”

表4 两组患者药物性甲减症治疗时机的分布

注Pto：丙硫异烟胺；PAS：对氨基水杨酸。括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比(%)”

三、甲减症治疗

97例甲减症患者中有19例(19.59%)为亚临床甲减症患者，无需优甲乐治疗。78例需要优甲乐治疗的药物性甲减症患者中，Pto+PAS组的治疗率[84.81%(67/79)]明显高于Pto组[61.11%(11/18)]，差异有统计学意义(χ2=5.227，P=0.022)；Pto组中，治疗时机在抗结核药物治疗后9～12个月的患者数最多，其次为3个月内，两者相差1例。Pto+PAS组患者治疗时间发生在抗结核药物治疗后3个月内占比最高(62.69%)，远高于其他时间段(表4)。

四、药物性甲减症左甲状腺素钠替代治疗情况

78例达到治疗标准的患者中有4例Pto+PAS组患者在优甲乐替代剂量超过125 μg/d后甲状腺功能仍控制不佳，最终停用Pto及PAS。其余74例患者，根据甲状腺功能调整优甲乐治疗剂量后，均可达到治疗效果，即患者甲减症相应症状消失，FT3、FT4正常，TSH<8 mU/L。优甲乐使用剂量见表5。

表5 78例药物性甲减症患者优甲乐的使用剂量

讨 论

《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识 (2019年版)》[10]建议，Pto和PAS可引起甲状腺功能减退，在使用过程中应注意监测促甲状腺激素水平，但何时监测、监测频率未提及，国内也无相关文献报道。2017年《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[8]中指出：血清 TSH 水平高于检测上限即为甲减，甲减症治疗目标为血清TSH 及FT4 水平均维持在正常范围。但甲状腺功能的测定需考虑以下问题：第一，不同实验室及试剂盒，TSH的上限值略有差异。第二，TSH会受年龄、种族、性别、碘营养状态的影响[13-14]。第三，TSH每天都会在均值的50%左右波动，一天中同一时间段连续采集血样，TSH的变异率达40%[15]。第四，部分MDR-TB患者病程长，营养状态差，TSH的轻度升高可能为正常甲状腺病态综合征所致。在车选强等[16]的研究中，取TSH上限值为5.6 mU/L；本研究根据临床经验采用TSH>5.5 mU/L，而非参考值上限4.2 mU/L。长期甲减症可致血脂异常、发生动脉粥样硬化性疾病[17]，但目前缺乏短期内TSH的轻度升高对心血管疾病影响的报道，故药物性甲减症患者是否有必要使TSH完全降至正常范围还需要做进一步探讨。

一、MDR-TB患者药物性甲减症的发生率及影响因素

1．药物本身的影响：Pto或Eto、PAS作为MDR-TB治疗药物，与MDR-TB患者抗结核药物治疗后发生甲减症密切相关[5]。Pto及Eto的分子结构与丙硫氧嘧啶相似，使甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase)活性受抑制，碘的活化受影响，导致合成T3、T4出现障碍、分泌减少，对下丘脑—垂体—甲状腺轴的反馈抑制作用减弱，垂体TSH分泌增多。PAS也通过同样的机制影响甲状腺功能。故而药物性甲减症的发生主要与Pto或Eto/PAS有关[6-7,18-19]，本研究抗结核治疗方案中含有PAS者药物性甲减症的发生率高于不含PAS者，其中 Pto组为19.78%，Pto+PAS组为32.24%，与文献[20]报道相似。印度卡纳塔卡地区[19]的研究表明，PAS组药物性甲减症的发生率为35%(6/17)，Eto组为32%(42/133)，而印度孟买地区的研究中Eto+PAS组的发生风险增加1倍[21]。

2.地域、人种和民族的影响：文献报道，MDR-TB患者药物性甲减症的总发生率因地域、人种和民族不同而有所不同。针对6241例患者的30个研究的系统评价显示，全球MDR-TB患者药物性甲减症的发生率为17.0% (95%CI: 13.0%～20.0%)[18]，其中非洲肯尼亚为31.6%(53/169)[20]，尼日利亚为7.83% (9/115)[22]，南非夸祖鲁-纳塔尔省为36%(33/91)[23]，莱索托为69%[24]，德国为82%(41/50)[25]，卡纳塔卡为23%(43/188)[26]，中国浙江省为22.7%[27]，武汉市为30.2%[28]；本研究的发生率为28.87%(97/336)，不同于国外其他国家和地区，但与国内接近。可能与不同种族、不同试剂盒(TSH、FT4参考值不同)、不同碘营养状态有关[13-14]；也可能与国外多使用Eto，而我国使用Pto有关[5]。

3.性别及年龄的影响：我国女性甲减症的患病率高于男性，随年龄增长患病率升高[29]。但关于性别及年龄对MDR-TB患者药物性甲减症发生率影响的文献较少。本组患者中，男性药物性甲减症的发生率明显低于女性，但不同年龄组间的发生率差异无统计学意义，与盛云峰等[27]的研究结果一致。

4.HIV感染的影响：印度孟买MDR-TB/HIV双重感染者药物性甲减症的发生率为32%～54%[21,30]，高于非洲尼日利亚[22]和肯尼亚地区[20]MDR-TB/HIV双重感染者的7.83%(9/115)～31.6%(53/169)，但MDR-TB/HIV组的TSH中位水平不高于MDR-TB组，T3和T4中位水平不低于MDR-TB组[22]。本研究患者未包括MDR-TB/HIV双重感染者，国内亦缺乏MDR-TB/HIV双重感染者药物性甲减症发生情况的报道。

二、MDR-TB患者抗结核药物治疗后发生药物性甲减症的时间

MDR-TB患者发生药物性甲减症的时间长短不一。Satti等[24]报道，MDR-TB治疗后93 d，约50%的患者出现甲减症；印度卡纳塔卡地区报道，有74%的MDR-TB患者在抗结核药物治疗3个月内出现甲减症[18]。这两个研究均纳入了含Eto以及Eto+PAS的方案，甲减症的诊断切点为TSH≥10 mU/L，提示如果以TSH>5.5 mU/L为切点，甲减症的发生时间可能会进一步提前。盛云峰等[27]的研究与本研究的方法基本相同，报道了药物性甲减症的发生时间为抗结核药物治疗后的第3个月(66 例，55.9%)；而本研究也发现，药物性甲减症多发生在用药后的3个月内，1.5个月内发生甲减症的比例最高，其中1例发生在用药后的第17天，与盛云峰等[27]的报道相似。因此，早期筛查有利于药物性甲减症的发现，便于尽早干预。

三、药物性甲减症患者使用左甲状腺素钠的治疗率及治疗剂量

目前，我国对抗结核药物所致的药物性甲减症的治疗流程尚无统一共识。本组药物性甲减症患者使用左甲状腺素钠的治疗率为80.41%(78/97)，明显高于盛云峰等[27]报道的33.05%(39/118)和周美兰等[28]报道的59.4%(19/32)。分析原因可能与不同研究间确定的药物性甲减症的诊断标准、开始治疗时机、优甲乐替代治疗目标不同有关。本研究发生药物性甲减症的患者，优甲乐的替代剂量普遍低于75 μg/d(88.46%，69/78)，但有4例患者的剂量超过125 μg/d，其甲状腺功能仍控制不佳，治疗中停止使用Pto及PAS，并更换了抗结核药物治疗方案。

药物性甲减症与一般的原发性甲减症不同，患者在抗结核药物治疗疗程结束、停用L-T4后，甲状腺功能可恢复正常，无需终身使用优甲乐进行替代治疗[28]。故在规范抗结核药物治疗结束后，应嘱患者将优甲乐每2周按原剂量的1/4逐渐减量直至停药，并在完全停药及1个月后分别复查甲状腺功能。由于本研究大部分患者刚停止抗结核药物治疗，优甲乐正在减量或刚停药不久，停药后甲状腺功能恢复情况尚不能获得数据，需加强后期随访。

四、研究的局限性

首先，本研究为单中心队列研究，未进行多中心病例对照或随机对照研究，对甲减症的发生率未能提供不同患者间的对比分析。其次，抗结核药物治疗方案中除Pto、PAS需全程、剂量固定外，方案中无法做到其他药物种类、剂量完全相同，无法排除其他抗结核药物对甲状腺功能的潜在影响。再次，本研究未能进行长期随访，不能明确药物性甲减症患者的预后。希望今后进一步增大样本量，进行前瞻性高水平的多中心病例对照研究。

综上所述，治疗MDR-TB的方案中若同时含有Pto和PAS，应注意甲减症的发生及早期检查甲状腺功能；对于高危人群可通过避免Pto和PAS联用以减少药物性甲减症的发生风险。使用L-T4能控制甲减症，不影响抗结核药物治疗的顺利完成，但少数严重药物性甲减症患者需变更MDR-TB治疗方案。另外，我国对药物性甲减症患者的诊疗无统一共识，希望通过本研究的相关经验为临床诊治提供参考。