董娜 张红石 丛德毓

【摘要】目的 探讨脑-肠相互作用机制下脑肠肽与原发性失眠的相关性。方法 总结分析脑肠肽的作用特点，整理脑肠互动机制作用下脑肠肽与原发性失眠的关系。对现有二十余种脑肠肽进行整理分析，分析其种类、分布、机制、作用，筛选与睡眠有关的脑肠肽，并分析其与脑肠道激素的关系，总结脑肠互动机制下的脑肠肽与原发性失眠的相关性。结果 共总结出14种与睡眠相关的脑肠肽，供睡眠相关研究进行参考。结论 目前已经发现多种脑肠肽与睡眠相关，然而调节睡眠的机制仍需要进一步研究和探索。

【关键词】脑-肠互动机制;脑肠肽;原发性失眠

【中图分类号】R256.23 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.4..02

1 脑-肠间多肽的种类及作用

消化系统和神经系统中分布有20多种脑肠肽，不仅可以调节胃肠道的生理功能，还可以通过中枢神经系统参与胃肠功能的调节，它在各种生理和病理过程中起重要作用。胃泌素（GAS）是一种胃肠激素，具有增加胃肠动力的作用，收缩胃窦和幽门括约肌的作用。促胰液素（SCT）可抑制胃泌素分泌，减少胃酸分泌，降低胃肠动力。胆囊收缩素（CCK）可减少胃酸分泌，有延长胃排空时间和促进十二指肠，空肠和结肠运动的作用。P物质（SP）能作为致炎反应的介体产生影响，能刺激肥大细胞释放组胺以及人 T淋巴细胞的增殖和吞噬作用。胃动素（MTL）具有抑制某些昼夜节律的作用。神经降压素（NT）具有抑制胃肠运动，抑制五肽胃泌素所诱导的胃酸分泌的作用。生长抑素（SS）生长抑素由下丘脑，十二指肠和胰岛D细胞分泌。脑啡肽（ENK）广泛存在于神经系统的各个水平和部位，具有止痛作用。

2 与失眠相关脑肠肽的作用

2.1 对神经系统的作用

甲状腺激素释放激素在整个中枢神经系统都有分布，并且几乎所有外周组织都具有促甲状腺素释放激素受体。甲状腺功能亢进症可引起失眠，早醒和焦虑等症状。甲状腺刺激激素释放激素调节下丘脑-垂体-甲状腺轴影响甲状腺功能，从而影响睡眠。可以作为睡眠相关实验的重要观察指标。

甘丙肽是由29个氨基酸组成的多肽，它广泛分布于中枢神经系、肠神经丛及胰腺中，作为神经调节物主要发挥抑制作用，是机体的重要保护机制之一。蓝斑的神经元纤维投射在不同的大脑区域，其兴奋是唤醒的必要条件。马海涛在甘丙肽对幼年大鼠蓝斑神经元兴奋性的影响及作用机制中得出甘丙肽可以抑制蓝斑神经元的兴奋。由此得出甘丙肽与睡眠的觉醒机制存在直接相关性可以作为睡眠相关实验的观察指标。

降钙素基因相关肽是1982年通过遗传重组发现的第一个活性多肽。广泛分布于中枢神经系统，周围神经系统，还可在肠，膀胱，子宫等器官中;BODOSIB在动物研究中发现睡眠不足会增加大鼠血浆和下丘脑中降钙素基因的水平。因此，降钙素基因相关肽可以作为睡眠相关实验的观察指标。

神经肽Y由36个氨基酸组成。分布于中枢神经系统和多个组织器官、腺体。重灸对失眠模型大鼠血清褪黑素及神经肽 Y含量表达实验的研究中观察到失眠大鼠在睡眠节律恢复的同时，神经肽 Y的血清含量逐渐增加，神经肽 Y与失眠呈正相關。因此，神经肽Y可以作为睡眠相关实验的观察指标。

瘦素主要由脂肪细胞表达。其受体同时分布于下丘脑、骨骼肌与脂肪组织等。董毅在生物节律与运动中提出瘦素的分泌具有昼夜节律性，一般夜晚浓度较高，白天浓度 较低。因此可以作为睡眠相关实验的观察指标。

生长抑素由下丘脑，十二指肠和胰岛D细胞分泌。它还分布在中枢神经系统和胃肠组织中。王梅申发现生长抑素阳性神经元光密度在24小时内有显著变化， 在6点观察到神经元内生长抑素含量的显著变化，且不受外界环境变化的影响。生长抑素可以作为睡眠相关实验的观察指标。

脑啡肽广泛存在于神经系统的各个水平和部位，并在缺血再灌注损伤的神经保护中发挥积极作用，它的作用类似于吗啡，它是与阿片受体的立体特异性组合，并模仿吗啡对大脑和肠道的影响。发挥止痛作用，而且免疫组织化学研究证实有末梢含脑啡肽的神经纤维系统存在，证实脑啡肽可呈神经递质或神经调节物，具有神经保护与免疫调节作用。

血管活性肠肽是二十八肽的神经递质，其从170个氨基酸的前VIP酶水解。一种主要的抑制性神经递质。血管活性肠肽广泛分布于循环、免疫、繁殖、消化系统以及中枢和外周神经系统。它抑制神经元变性和毒性诱导的神经元丢失，其神经保护作用主要通过胶质细胞通过神经营养因子的产生和抑制促炎介质来介导。

2.2 对消化系统的作用

胰高血糖素ghrelin含有28个氨基酸残基，分布于中枢神经系统和胃中，胰高血糖素具有促进肝糖原分解和脂肪分解的作用，而陆冲则具有胰高血糖素样肽1（GLP-1）通过减少脑来改善阿尔茨海默病大鼠模型中的认知功能及其机制氧化应激和免疫反应，以实现对中枢神经系统的保护。因此胰高血糖素可用作睡眠相关实验的指标。

胃促生长素一种可以调节食欲的物质，是一种新发现的内源性多肽，也可以促生长素分泌和能量代谢，张伟在他关于胃生长激素和功能性消化不良的研究进展中提到，它的分泌物具有昼夜节律，并在凌晨2点达到最高值。然后逐渐下降，于早上9点至10点降至最低值，因此胃促生长素可作为睡眠相关实验的观察指标。

胃动素分布于中枢神经系统和胃肠内分泌细胞中。在家兔血浆胃动素浓度的昼夜节律研究中，发现了胃动素对引起和维持昼夜节律的影响。还具有抑制某些昼夜节律的作用，因此可以作为睡眠相关实验的观察指标

5-羟色胺血清素存在于血清中，是一种抑制性神经递质，主要存在于大脑皮质和哺乳动物的突触中。关于五羟色胺和睡眠觉醒之间的关系一直存在争议，然而五羟色胺是一种中枢性促眠物质毫无争议。五羟色胺可以作为睡眠相关实验的观察指标。

胃泌素是一种胃肠激素，具有增加胃肠动力的作用，延缓胃排空，收缩胃窦和幽门括约肌，修复胃肠粘膜，增加血流量，促进胃酸，胃蛋白酶分泌，并有胃营养作用。在人的脑脊液和多数脑组织中都有胃泌素的分布，胃泌素不足可以严重影响消化系统的正常功能。

促胰液素抑制胃泌素分泌，减少胃酸分泌，增加胃蛋白酶分泌，降低胃肠动力，延长胃排空时间胃动素能促进胃肠运动及加速胃排空，参与调控摄食与情绪，内源性的 MTL参与调节消化间期移行复合的运动，外源性的 MTL增加胃窦部收缩，降低胃底和胃体的收缩，故能引发消化间期移动性运动综合波（MMC），从而起到肠道“清道夫”的作用。

甘丙肽是一种29-氨基酸生物活性肽，存在于中枢和外周神经系统，也存在于胃肠道。在胃肠道中发挥的作用主要是抑制胃酸的分泌，延长胃排空时间。因此，当血浆甘丙肽水平降低时，胃排空和胃酸分泌的抑制受损，从而加速胃排空和增加胃酸分泌。则大量胃酸迅速进入十二指肠，使黏膜攻击因子加强，可加重十二指肠溃疡的形成。

3 其他脑-肠间多肽互动机制的作用

胆囊收缩素在消化系统、中枢神经系统和外周神经系统都有分布，胆囊收缩素有多种生理功能，在失眠大鼠的血浆和下丘脑胆囊收缩素水平显着低于正常组，胆囊收缩素具有减少胃酸分泌，延长胃排空时间和促进十二指肠，空肠和结肠运动的作用。它还可以调节饱腹感，抑制摄食，粪便其浓度与胃排空率呈负相关。它是一种“饱食中枢神经兴奋性”作为中枢神经递质的信号与其他食物相关的神经递质相互作用并参与饲养调节。其在神经修复中具有一定的积极作用，可以促进神经生长因子合成，在细胞水平上对神经也具有一定的保护作用。

垂体腺苷酸环化酶激活多肽是一种多效神经肽，具有很强的腺苷酸环化酶活性。垂体腺苷酸环化酶激活多肽抑制五肽胃泌素和组胺诱导的胃酸分泌，并且还刺激人非小细胞肺癌细胞系的生长。作为一种胃肠激素，血管活性肠肽对胃肠平滑肌和括约肌有很强的抑制作用，并能抑制胃酸分泌，胃肠动力和胆囊收缩。

P物质是最初在马和小肠中发现的神经肽，是第一个被证明是双重分布的脑肠肽，属于速激肽。研究还表明 P物质能作为致炎反应的介体产生影响，能刺激肥大细胞释放组胺以及人T淋巴细胞的增殖和吞噬作用，因此，它在炎症过程中起重要作用。其对心血管调节及循环系统有显著的作用，具有降血压、舒张血管和增加血流量、增加心输出量等作用，其亦具有一定的镇痛镇静效应与免疫调节作用，其作用于呼吸系统，造成支气管痉挛、肺内水肿，在皮肤中，P物质可以参与皮肤伤口的修复，可以促进细胞增殖的修复，促进伤口部位的各方面愈合。

神经降压素可以调节多种外周功能系统，如心脑血管，呼吸系統，内分泌和免疫，NT在大脑中表现为神经递质，而在肠道中则是一种激素，具有降低血压;使血管通透性增加，血液浓缩;促使平滑肌收缩;调节体温，使体温下降;调节垂体激素的释放等作用，也可以增加体内血糖，促进胰高血糖素释放并抑制胰岛素分泌。

Bombesin促进促红细胞生成素的释放，刺激肾素 - 血管紧张素系统，提高血糖，调节体温并收缩支气管。酪蛋白神经肽是心脏中最丰富的神经肽，具有强烈的血管收缩作用。食欲刺激素 对心血管统具有保护作用，研究证明其可能对治疗心衰有一定作用。

Ghrelin迄今发现的唯一生长激素释放激素受体的内源性配体， Ghrelin及其受体在机体几乎所有的器官和内分泌组织中均可见表达，它可以促进肠胃蠕动，诱导生长激素的释放，调节能量代谢，影响心血管功能，并在人类的各种疾病和病理状态中发挥重要作用。

Secretin许多现代研究使用secretin和MRCP的组合评估胰腺的外分泌功能，Secretin可以促进胰液的分泌。胃泌素刺激胰液分泌和胰岛素和降钙素的释放。胆囊收缩素刺激胰岛素和胰多肽的释放。

生长抑素能够减少胰腺分泌，对胰腺细胞起到保护作用，在临床上广泛用于胰腺炎的治疗，生长抑素可有效抑制急性胰腺炎患者胰酶、胰液，提高患者的免疫力，从而提高疗效，促进患者的康复。这也刺激胰岛素，胰高血糖素和胰多肽的释放。

4 结 语

本文通过整理近年来脑肠肽与睡眠关系的文献，列举具有作用于脑或肠功能的多肽二十余种，总结研究现状发现十余种脑肠肽与睡眠密切相关，这些脑-肠肽可以作为研究睡眠的实验室观察指标，部分脑肠肽的对睡眠作用机制虽然并不明确，所以需实验的进一步验证，越来越多的相关研究发现脑-肠多肽对睡眠具有明确作用，调节睡眠的机制与脑-肠肽的功能作用之间的关系研究，将逐渐成为研究睡眠的主要方向。

参考文献

[1] 郁阿翠;钟 云;阮晓东.脑肠肽在睡眠障碍中的作用研究进展[J].新乡医学院学，2018，35（3）.

[2] 胡 瑞，朱 峰，张维西.脑肠肽与饮食诱导型肥胖关系的研究进展[J].中国妇幼健康研究，2017，28（1）.