雷艳红 吴丽君

(山西大学体育学院 山西太原 030006)

随着人们生活水平的提高,肥胖的发生率也迅速增加。肥胖成为严重威胁人类身体健康的全球化疾病,是21世纪糖尿病、心血管病、高血压、中风、骨关节炎和一些特殊类型癌症等的主要诱因。如何对付和解决肥胖已成为当今急需解决的重大医学和社会问题。有研究表明,单纯性肥胖的发生是由于能量摄入过多和代谢失调引起的。能量的摄入与摄食有着直接的关系。下丘脑是非常重要的,脑通过它调节能量代谢,是摄食、能量平衡调控中心,与肥胖关系密切。目前通过下丘脑参与摄食活动的神经递质已发现25种,许多新发现的神经肽在中枢神经系统中起到一定作用,它们在下丘脑不同区域内构成复杂的调节网络,维持机体的能量平衡,其中脑肠肽就是下丘脑重要的摄食调控因子。

1 脑肠肽的发现背景及其结构

英国Bayliss W.M.等人在1902年发现了一种通过提取小肠黏膜液得到的东西,胰脏通过它分泌的生物活性物质“肠促胰液肽”,命名为激素。其后又有许多器官的提取液被陆续获得,其中包括肾上腺素、胰岛素、性激素等。1931年又有学者研究在组织中乙酰胆碱的分布时,发现一种相同生物活性物质,它存在于兔体内脑和肠的提取物中,它含有11个氨基酸的肽,命名其为P物质,这种脑肠肽是最早被发现的。1999年Kojima首次在大鼠下丘脑和胃黏膜中发现了一种新的脑肠肽,命名为Ghrelin,对于调节能量代谢、诱导生长激素释放中起到重要作用,与人体各种疾病均有密切联系,如睡眠与过度肥胖、消化道疾病、糖尿病、神经系统、心血管疾病、免疫炎症因子调节、衰老和肿瘤性疾病。

2 脑肠肽的作用机理及调控途径

中枢的食欲调节网络与脑肠肽相互作用来促进人体摄食、脂肪利用相对减少、体重相对增加、能量消耗也减少。通过给受试者(健康人体)注射脑肠肽后,饥饿感明显增加,输入生长抑素后血浆脑肠肽水平明显下降。Barkan等的研究证明了血浆脑肠肽的浓度与年龄、性别、胰岛素、瘦素、血糖、生长素浓度等有相关性,但也有研究表明有争议。因而,控制脑肠肽表达及分泌的机制仍需阐明。

脑肠肽作用于下丘脑的方式有三种。(1)通过血脑屏障直接进入下丘脑激活神经肽Y。(2)脑肠肽在脑干中发挥作用。脑干通过迷走神经起一定作用,人和啮齿类动物将迷走神经切断后,脑肠肽对摄食没有刺激作用。(3)下丘脑自身可表达脑肠肽,作用于中枢神经系统。短期或长期中枢注射脑肠肽后,通过减少脂肪的利用率,增加机体的脂肪量,进而增加体重。

3 脑肠肽与肥胖的关系

摄食的增加和能量代谢的减少是引起肥胖的因素,随着内分泌学的不断崛起,人们发现,摄食多少与能量消耗并不全由人的意志控制,也有神经肽在人体下丘脑的摄食中枢中起一定的调控作用,也可导致能量消耗与摄食行为不平衡。脑肠肽作为调节摄食的神经肽之一也引起了人们的关注,许多研究发现肥胖者体内的脑肠肽水平偏低,而在减肥后脑肠肽水平回升趋于正常。研究表明,肥胖人群处于空腹状态时血浆脑肠肽水平明显下降,与人体体重多少呈负相关状态,也与内脏脂肪呈正相关。在中枢神经,空腹状态下,脑脊液内脑肠肽水平也与体重呈负相关。肥胖人群与消瘦人群相比,空腹状态下脑脊液内的脑肠肽水平下降16%。而肥胖人群通过节食体重降低后,脑脊液脑肠肽水平升高显著。

3.1 脑肠肽对摄食活动的影响

实验显示,给大鼠脑室内注射脑肠肽与神经肽Y所产生的作用相似,均可增加摄食作用。下丘脑中含刺鼠基因相关蛋白神经元和含神经肽Y的神经元均可表达生长素释放激素mRNA,在弓状核的含刺鼠基因相关蛋白神经元还可表达神经肽Y mRNA。神经肽Y和含刺鼠基因相关蛋白均有较强的刺激食欲作用,但二者的作用机制不同。神经肽Y的作用方式是依赖生长素的,成年大鼠生长素的分泌与含刺鼠基因相关蛋白并没有关系,中枢注射脑肠肽增加了含刺鼠基因相关蛋白mRNA的表达。将大鼠体内的神经肽Y去除,再将脑肠肽注入脑内仍可刺激摄食增加,说明脑肠肽促进摄食反应与神经肽Y的存在无关,不通过神经肽Y来调节,也不是通过生长素作用的,很可能是通过含刺鼠基因相关蛋白来进行调控。抗免疫球G蛋白对摄食有抑制作用,神经肽Y及含刺鼠基因相关蛋白的抗体对脑肠肽的摄食作用有阻抗作用。实验显示,脑肠肽作为一种饥饿信号,其水平在餐前处于升高状态,提示人体进食、进食后便处于较低水平。这一作用由生长素释放激素介导,没有生长素存在时也可刺激进食。也有大量研究表明,体内血糖降低、血脂减少时体内脑肠肽的浓度会升高,从而刺激食欲导致摄食行为。也有研究表明,脑肠肽能减弱瘦素对神经肽Y的抑制效应,促进促食欲表达肽的产生,从而促进食欲,增加体重。

3.2 脑肠肽对代谢的影响

大鼠脑内注射脑肠肽会发生脂肪消耗降低发生肥胖,给大鼠注射脑肠肽剂量越大摄食越多,体重增加越多。脑肠肽与能量的正相关导致脂肪增多、体重增加,给缺乏生长素的大鼠脑内注射脑肠肽同样可以得到同样结果。这一结果说明,脑肠肽对代谢的作用与生长素无关,它会导致能量正平衡而使机体处于合成代谢增强状态。脂肪的合成是脑肠肽调节能量平衡,促进糖代谢的另一靶点。脂肪细胞的生长素释放激素与脑肠肽相结合,可刺激前脂肪细胞分化、阻止脂肪分解,抑制脂联素表达。McCowen给嗫齿动物静脉注射葡萄糖或者由于胰岛素抵抗导致的高胰岛素血症都会导致脑肠肽浓度的下降。这些都表明体内高糖或高脂都会反馈性抑制脑肠肽的分泌表达。

4 运动对脑肠肽的影响

在以往的研究结果中表明,由于饥饿或其他原因人体血糖降低、血脂减少时脑肠肽的浓度趋于升高,会刺激食欲引起摄食。而长时间大强度运动会导致血糖、血脂下降,体内能量耗竭,也应该会导致脑肠肽浓度的上升,引起摄食行为。而在一些实验中结果却不相同:Schmidt等的实验显示,运动导致生长素升高显著,而调节生长素的分泌有脑肠肽、生长抑素和生长激素释放激素三种,运动可使生长素升高应该与脑肠肽浓度升高有关。研究者对不同强度的跑台运动(20～40min)进行了实验,发现脑肠肽与运动前没有变化,而生长激素明显升高。因此研究者认为,脑肠肽的升高与运动无关。与其实验救过相一致的还有Dall等的研究,Dall让健康成年人和生长素缺陷病人同时进行了有氧运动,也发现生长素升高而脑肠肽并无变化。但是生长素缺陷病人在静脉注射生长素再运动后脑肠肽浓度明显下降,因此其认为运动可以导致生长素升高且不是脑肠肽刺激引起的,但升高生长素会抑制脑肠肽的释放,而使得血清脑肠肽下降。Andersson等让老鼠跑台运动30～60min却发现,脑肠肽浓度较运动前上升了40%。这样不相同的实验结果说明脑肠肽浓度的增多可能与运动方式、运动时间有关。

5 结语

脑肠肽作为近年来新发现的神经肽,在人体的生理活动和代谢调节中发挥着重要的作用机体的器官和内分泌组织中均可见脑肠肽与其受体的表达,而且在不同的疾病状态下,脑肠肽水平的变化规律也不尽相同。基于脑肠肽在调节摄食、能量代谢进而导致体重变化的作用,其有望成为未来肥胖症预防和治疗的重点。目前在含脑肠肽的药物中,大部分存在各种不良反应等的问题,限制了药品的使用,这也需要更多的研究对药物的研发进行支撑。但就目前的研究来看,还有很多理论上无法解释的问题,因此非常值得进一步深入研究。

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