摘  要：就新型药物先导化合物而言，微生物次级代谢产物一直都是其中不可忽视的重要部分。但就目前常见的天然产物分离研究可知，研究正面临着两个严峻的问题，分别是：常规培养条件下次级代谢生物合成基因簇的沉默现象阻碍了资源库的高效挖掘与已经知道的化合物重复分离现象。这类问题的存在均将造成实验精力与资源的浪费。基于此，本文将通过对基于代谢组学的海洋微生物隐蔽天然产物研究，实现对常规培养条件下微生物隐蔽活动天然产物的高效筛选。

关键词：代谢组学;海洋微生物;隐蔽天然产物

引言：

作为新型药物先导化合物中的重要资源库。所谓次级代谢产物，其通常指的是一些低分子量的有机化合物，与初级代谢产物不同，次级代谢产物自身并不能直接参与分泌菌株的生长以及发育过程。截止到2014年我国天然产物化学家已经在海洋与陆地生物中分离了一万七千个天然产物。但不可否认常规天然产物分离研究仍面着很多严峻的问题。再加上微生物次级代谢产物结构有着复杂化与多样化等特点，而代谢组学法又可对微生物整体次级代谢组轮廓进行描述，具有极大的跟踪价值。因此，必须加大对基于代谢组学该方面内容的研究，进而为我国药物基础研究创造出现全新的道路。

1.微生物沉默基因簇激活方法研究进展

因基因组学研究揭示了微生物成膜生物合成基因簇所编码的次级代谢产物估计远远超过了当前已经发现的产物数量，所以采用怎样的方式让其高效的表达出相应的代谢产物随之成为了天然产物研究的一个热点领域。当前，已经报道的激活沉默基因簇激活技术方法主要有：（1）通过对微生物培养条件的改变，实施生长胁迫与外源诱导因子的添加。在早期的微生物天然产物研究中，研究人员就已经知道培养参数条件会对次级代谢产物的产量造成影响。即使是一点点的改变都会对某一单一产物产量造成影响，严重的话还会对这一生物菌株整个次级代谢组造成影响。据研究证明可知，在不同的环境下，微生物可产生不同的转录组，蛋白质组以及代谢组。即：只要有任何一步生物合成途径在转录水平等方面被影响，均有可能对导致新代谢产物的滋生。（2）菌种间交流的菌株共培养方法。现阶段已经有很多研究报道指出微生物合成分泌的活性次级代谢产物生态角色和微生物竞争有限空间有关。微生物之间的相互竞争主要可表现在通过产生次级代谢产物来抑制其他微生物的生长。因此，通过对不同微生物的混合培养，让其产生相互竞争与抑制，进而就可以诱导出产生之前单独培养没有合成的次級代谢产物。（3）基因组信息学的基因调控法。微生物通常需要通过复杂而又庞大的调控系统实现对次级代谢产物生物的合成。全局性与多效性等作为调控系统所包含的主要基因。正是因为具备这一特点，所以生物合成基因簇不但只有合成基因，而且还有非常关键的调控基因。由于调控基因过量表达会对次级代谢产物分泌带来一定影响，所以必须重视调控因子表达的增加，进而实现对基因簇表达的激活。

2.微生物天然产物领域的代谢组学策略应用

代谢组作为对某一个单一生物体内所有代谢物进行定性与定量分析的方式，代谢组学在该过程中的应用不仅有助于研究者对代谢途径与其变化的深入了解，而且在筛选微生物源活性物质上有着十分重要的作用。微生物天然产物领域的代谢组学策略应用具体可从以下两个方面进行：一方面，建立微生物次级代谢代谢组学分析平台。基于化学分析技术的代谢组学方法在微生物次级代谢组化学筛选及对比应用上，可迅速揭示一系列代谢组建的成分差异。当前，应用于寻找新活性次级代谢产物的代谢组学分析步骤大致可体现：首先，对微生物次级代谢浸膏同时进行化学分析与活性测定。其次，应用化学计量学分析手段将各个次级代谢组的成分分析和活性测定结果进行统计分析，揭示各个次级代谢组间存在的差异。最后利用天然产物分离技术对分离得到信息进行追踪，进而得到靶标分析。另一方面，代谢物的检测与鉴定。当前，微生物次级代谢组学分析平台最常用的两种检测方式莫过于核磁共振波谱与质谱。核磁共振波谱优点在于适用于生物次级代谢产物组较快，可解释目标化合物结构特征。而质谱优点主要在于灵明度高、选择性高等方面。

结束语：

总而言之，当前的微生物天然产物分离过程中已经知道的化合物重复分离现象逐渐变得越发严重。为有效避免这一问题，为我国药物基础研究创造新的道路，在海洋微生物隐蔽天然产物研究中，必须重视代谢组学在其中的深入。

参考文献

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作者简介：王志红（1966年7月—）女，汉族，山东省潍坊市，理学学士，山东畜牧兽医职业学院副教授。研究方向：生物化学，化学。