高春利，薛晓丽，窦 娟

(焦作市妇幼保健院 孕产保健科，河南 焦作454000)

唐氏综合征是最常见的出生缺陷之一。流行病学研究[1]发现我国出生缺陷发病率约为6.3%，其中唐氏综合征占新生儿染色体缺陷总数的80%以上。唐氏综合征患儿存在特殊面容、智力低下，生活无法自理，劳动能力和社会适应能力均较差，不仅给患儿家庭带来了较大的经济负担和精神负担，同时也给社会带来了巨大的经济负担。因此，唐氏综合征的产前筛查已成为预防新生儿出生缺陷的重要措施。但以往的研究因缺乏中国人群产前筛查血清学指标的正常范围，多是基于高加索人群的筛查参数预计出现胎儿唐氏综合征的风险，导致假阳性率较高，筛查的检出率偏低，无法在全国范围内推广[2]。本研究主要探讨孕中期血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、绒毛膜促性腺激素β亚单位(chorionic gonadotropin β-subunit,β-HCG)和非结合型雌三醇(non conjugated 3 estradiol,uE3)联合检测在孕中期产前筛查出生缺陷的临床应用价值，旨在为临床产前出生缺陷筛查提供新的思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2017年4月在我院产科门诊建卡、行常规产检并实施分娩的妊娠妇女3 617例为研究对象，年龄22-41岁，平均(28.8±3.7)岁；采血时间15-22周，平均(19.4±2.1)周，平均既往孕次(1.8±0.9)次，平均产次(1.3±0.6)次。纳入标准[3]：(1)在我院建卡、进行产前检查和分娩；(2)年龄<45岁；(3)孕前月经周期规律；(4)单胎；(5)研究对象愿意接受本研究的相关检查。排除标准：(1)双胎妊娠；(2)伴有妇科肿瘤疾病；(3)具有吸毒、药物滥用病史；(4)伴有严重的肝肾功能疾病；(5)合并性传播疾病、肝炎等疾病；(6)伴有精神、认知功能障碍。

1.2 检测方法

孕妇入院第2天抽取空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min。取血清后置于管中，并置于-20℃条件下保存备检，于1周内检测。应用AC-CESS全自动化学发光免疫分析仪(美国贝可蔓公司生产)检测血清AFP、β-hCG、uE3水平，即唐氏综合征产前三联，试剂盒均购于中国原子能研究院，实验操作严格按照试剂盒说明书进行。

羊水细胞染色体检查：在孕妇同意的前提下给予羊膜腔穿刺，取羊水后离心沉淀细胞并对细胞进行培养、显带和染色分析，对染色体核型进行分析[4]。

1.3 判定标准

将AFP、β-hCG、uE3检测结果及孕妇产前筛查申请中的一般资料一同输入风险计算软件得到唐氏综合征、18-三体综合征、神经管缺陷的风险值。唐氏综合征的高风险切割点为1∶270， 18-三体综合征高风险切割点为1∶350，当AFP>2.5倍MOM值时判断为神经管缺陷高风险[5]。以羊膜腔穿刺羊水细胞染色体检查和分娩结局作为确诊结果计算诊断学相关指标：灵敏度、特异度、漏诊率、误诊率、阳性预测值和阴性预测值。

2 结果

2.1 产前血清三联指标筛查结果

血清AFP、β-HCG和uE3三联指标产前筛查发现高风险孕妇138例，其中21三体综合征高风险126例(91.30%)，神经管缺陷高风险12例(8.70%)，无18三体综合征高风险；在138例高风险妊娠妇女中，132例孕妇愿意接受羊膜腔穿刺行羊水细胞染色体检查，发现5例出生缺陷胎儿，其中4例为21三体综合征，1例为神经管缺陷，均于28周内实施引产(表1)。6例高风险孕妇拒绝进行羊水穿刺检查，随访至分娩结束，未发现21三体综合征和18三体综合征或神经管缺陷。

表1 5例确诊产前出生缺陷胎儿的血清三联筛查及羊穿结果

2.2 产前血清三联指标筛查诊断出生缺陷的价值分析

以羊膜腔穿刺羊水细胞染色体检查和分娩结局作为确诊结果，血清AFP、β-HCG和uE3三联指标产前筛查诊断出生缺陷的灵敏度为100%(5/5)、特异度为96.32%(3479/3612)、漏诊率为0.00%、误诊率为3.68%(133/3617)、阳性预测值为3.62%(5/138)、阴性预测值为100%(3479/3479)，见表2。

表2 产前血清三联指标筛查诊断出生缺陷与确诊结果比较(例)

3 讨论

胎儿细胞染色体核型分析是重要的唐氏综合征确诊手段，但产前诊断常用的方法为绒毛取样术、羊膜腔穿刺术和超声波引导脐带血穿刺术等，均存在出血、感染、流产、Rh阴性血型致敏和胎儿损伤等风险，无法成为唐氏综合征的常规产前筛查手段[6]。因此，寻找一种操作简便、无创、筛查范围广、时间早和费用低廉的方法对唐氏综合征进行早期筛查，成为大家关注的焦点。

AFP、β-HCG、uE等指标作为与唐氏综合征具有密切联系的血清标志物，可能为唐氏综合征产前筛查提供重要参考。AFP作为重要的肿瘤相关胎儿蛋白在胎儿体内具有维持血浆胶体渗透压的作用[7]，同时还具有妊娠期免疫调节作用，并认为可能有预防胎儿被母体排斥的作用。相关资料提示胎儿向母血输送AFP有2个途径：(1)经膜组织；(2)经胎盘输送,输送速度取决于其渗透性、浓度、绒毛表面积和屏障厚度[8]。Picut C A[9]的研究提示胎盘胎膜屏障破坏是造成AFP由胎儿向母体循环输送增多的主要原因。hCG由α、β两种亚单位组成，其中β链是其重要的特异分子，是一种胎盘滋养细胞分泌的激素[10]。目前，血清β- hCG升高与早产相关的病理机理尚不明晰。Donadeu F X[11]的研究提示hCG升高是多种胎儿染色体异常的特征，常伴有胎儿自然流产，而何法霖[12]报道的早产、低体重儿hCG升高可排除染色体异常的因素，可能是因为这些孕妇存在胎盘功能损害或发育不全导致滋养细胞增生，促进hCG分泌，上述变化可能发生在妊娠早期并持续到妊娠晚期。uE3是由胎盘、胎儿肝脏和肾上腺相互作用合成，uE3前体硫酸脱氢表雄酮经过肝脏分泌到胎盘，再与4种酶共同作用形成E3，经过母体肠肝循环被肠道细菌分解变成uE3，因此在妊娠期间母血uE3几乎全部来自胎儿-胎盘单位[13,14]，当胎儿肾上腺皮质出现发育不良时可造成uE3合成和分泌数量下降[15]。上述激素或蛋白可部分进入母体，因此测定母体血清激素、蛋白可间接反映胎儿情况，进而有助于对畸形胎儿进行早期产前筛查。

本研究结果显示，血清AFP、β-HCG和uE3三联指标产前筛查诊断出生缺陷的灵敏度为100%、特异度为96.32%、漏诊率为0.00%、误诊率为3.68%、阳性预测值为3.62%、阴性预测值为100%，说明应用血清AFP、β-HCG、uE3三联指标进行产前筛查具有较高的灵敏度和阴性预测能力。尽管目前尚无法对早产孕妇血清3种标记物降低和升高的机制进行明确解释，但了解该类指标与早产的发生存在密切联系，可使孕妇在妊娠中晚期意识到潜在危险，以便进一步检查并尽早防治，避免早产，降低围产儿死亡率。

综上所述，血清AFP、β-HCG和uE3三联指标进行产前筛查具有无创的优势，并且具有较高的灵敏度和阴性预测能力。