黄雪芳 戴文鑫

（柳州市人民医院药学部，广西 柳州 541002）

治疗药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是一门新兴的临床药学分支学科，在临床治疗中TDM通过高灵敏性的现代分析技术对生物样本中药物及相关活性代谢物的浓度进行定量分析[1]。传统治疗都是以经验用药为主，随着深入研究个体化药物，治疗观念正逐步发生改变，所以TDM得到快速发展。目前TDM 技术主要有光谱法、色谱法、免疫法等3大类[2]。20世纪60年代的气相色谱法和70年代的高效液相色谱法可同时进行多种药物的定量、定性测定，但所需样本数量较大、样本前处理耗时麻烦、试剂、样本纯净度要求高，不适用于常规临床检测快速、简便的操作需求；再到现在的均相酶标放大免疫技术（Enzyme multiplied immunoassay technique，EMIT）灵敏度高，特异性强，无需样品前处理，有试剂盒，操作简单、快速，适合批量和个别样品测定[3]，使TDM实现了自动化分析，加快了TDM为临床服务的速度。本文对我院2017年5月至2017年12月使用均相酶标放大免疫技术（EMIT）测定环孢素、丙戊酸、万古霉素、甲氨蝶呤（MTX）等5种药物的血药浓度结果进行回顾性分析，为临床合理用药提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料：收集我院2017年5月至2017年12月进行药物血药浓度检测的住院及门诊患者共1263例，其中住院患者为783例，门诊患者为480例；男性患者为756例，女性患者为507例；患者年龄从1～92岁，年龄＜16岁的患者为408例，成年患者为547例，老年患者（年龄＞60岁）为308例。

1.2 样本收集和处理：根据不同治疗药物在临床监测中各种检测要求，使用EDTA-抗凝管静脉采血2 mL，离心并前处理，使用西门子Syva（型号：Viva-E，购置年限：2016年） 临床化学自动分析仪，选用对应的检测试剂盒进行检测，记录结果。

1.3 结果：根据《中华人民共和国药典临床用药须知》以及相关文献[4]和我院自制定的参考标准。结果以表形式进行表示，“正常”表示血药浓度达到参考有效浓度；“低”表示血药浓度低于有效浓度；“高”表示高于参考有效浓度。

2 结果

2.1 检测情况分布：我院2017年5月至2017年12月对使用这5种药物治疗的581位患者进行治疗药物检测1263例次，各药物具体检测例数、检测次数和检测频率情况见表1。从检测治疗药物品种来看，测定次数最多的为丙戊酸47.98%。其中，卡马西平单次检测比例最高为87.10%，甲氨蝶呤最低为12.50%。而甲氨蝶呤检测次数超过2次的患者最多为78.13%。

2.2 治疗药物检测结果

2.2.1 检测稳态血药浓度：血药浓度检测通常是监测药品达到稳态的血药浓度。丙戊酸、万古霉素的检测血药浓度情况见表2。在检测结果中，从年龄上来看，使用丙戊酸和万古霉素的患者绝大部分属成年人患者。达有效血药浓度患者为46.76%；未达到有效血药浓度患者为32.98%；超出有效血药浓度患者为20.26%。其中以丙戊酸达到有效血药浓度的比例最高，为55.45%。

2.2.2 为避免严重不良反应：2017年5月至2017年12月我院儿科使用甲氨蝶呤治疗的患者有关血药浓度检测统计结果见表3。24 h血药浓度均大于10 µmol/L；48 h血药浓度分布在0.1～1 µmol/L的例数最多，占86.36%；72 h及以上的血药浓度＜0.1 µmol/L，占45.71%，集中在0.1～1 µmol/L，占54.29%。

2.2.3 免疫抑制剂：2017年5月至2017年12月检测的环孢素血药浓度202例情况统计见表4，环孢素在我院主要监测谷浓度和服药后2 h峰浓度。谷浓度监测例数最多，占80.69%。

表1 5种药物检测例数、检测次数以及检测频率分布

表2 3种药物的稳态血药浓度分布

表3 MTX血药浓度检测结果

表4 环孢素血药浓度分布

3 讨论

随着我院临床医师对于TDM的重视程度不断提高，在检测标本数量逐年递增的情况下，今年我院引进了西门子Syva Viva-E临床化学自动分析仪，提高了我院TDM的检测速度及效率。TDM在我院临床个体化用药指导过程中起到了重要的作用。

根据抽样年龄分布来看，未成年患者的监测例数多过其他分组患者，主要是因未成年人的生理发育不成熟、病程发展快等特点，对未成年患者进行相关治疗药物的血药浓度监测更为重要。由表1可知，抗癫痫药丙戊酸在所选的5种治疗药物中检测比例最高，我院监测该药的患者主要分布在小于16岁的门诊儿科患者和做完颅脑手术的住院患者；因为癫痫可在任何年龄段发病，据不完全统计其临床总发病率为7.0‰，中国大陆癫痫患者大概达到1000万左右，尤以儿童和老年人群发病率最高[5]。5种治疗药物中检测率最低的为卡马西平，主要是我院近年来卡马西平使用量少，检测患者多为门诊患者；5种治疗药物中个人检测频率最多的为环孢素和甲氨蝶呤，环孢素为免疫抑制剂广泛应用于器官移植的排斥反应和其他自身免疫性疾病的治疗，但其口服吸收不完全，药动学参数个体差异大，治疗窗较窄，影响因素多，血药浓度过高时易产生的肾毒性；血药浓度过低时会影响疗效，因此其检测频率高[6]。在临床上在治疗恶性肿瘤和ALL时使用大剂量MTX，在发挥良好抗肿瘤作用同时，会造成严重不良反应[7]。所以需要对MTX血药浓度进行监测，指导解救药物甲酰四氢叶酸钙（CF）的合理使用，监测以24、48、72 h为时间点，避免MTX对患者造成的严重不良反应，所以其检测频率高。

在检测结果中丙戊酸、卡马西平的“正常”血药浓度组比例均高于“低”和“高”血药浓度组比例，这说明大部分使用抗癫痫药物的患者能够较好的控制其稳态浓度在有效治疗窗内。个体病情复杂和个体差异大是导致其血药浓度高于或者低于有效范围的原因。而万古霉素的“正常”血药浓度比例均低于“低”和“高”血药浓度比例，这是因为使用万古霉素的患者多为重症患者，其肌酐清除率不正常，病情复杂，所以其正常值比例较低，更加需要进行血药浓度个体化调整[8]。

目前对于环孢素的监测，主要监测谷浓度（即在服药前半小时）和服药后2 h浓度。我院检测的环孢素谷浓度的数量远大于检测服药后2 h浓度的数量。但近年来越来越多的研究显示谷浓度与临床的免疫排斥反应时间的发生相关性并不好，研究发现血中环孢素的水平和钙神经蛋白抑制以及循环中的淋巴细胞IL-2的产生密切相关。环孢素只有部分抑制钙神经蛋白作用，而且随着浓度不同作用强度不同 。对于钙神经蛋白和白细胞介素-2（IL-2）的最大抑制作用通常发生在服药后2 h，而24 h后完全消失[9]。与监测谷浓度相比，监测服药后2 h浓度能够降低急性排斥反应的发生率、减轻排斥反应的严重程度、减少急性肾功能不全的发生率。现已推荐使用服药后2 h的血药浓度代替谷浓度进行监测，国内的移植专家正在总结适合国人的服药后2 h浓度参考范围[10]。对于环孢素的检测结果，谷浓度的均值在正常范围，服药后2 h浓度的组患者之间的差距大于谷浓度组间各患者的差距，这是由于环孢素个体差异大，相关基因的多态性极大的影响药物的吸收代谢，影响因素多；此外有些患者未遵从医嘱，服药时间随意；患者本身病情存在差异，治疗目的不同，所采用的剂量也不相同[11]。

大剂量的MTX对多种恶性肿瘤疗效显著，但也会抑制DNA的生物合成。临床研究显示[11]同一时间甲氨蝶呤血药浓度越大不良反应发生率越高，当及时调整甲酰四氢叶酸钙 （CF）解救剂量并结合其他对症治疗后，多数患者不良反应都可以减轻，无严重及致死性不良反应发生。我院儿科采用甲氨蝶呤大剂量短时间冲击治疗后，再持续输注24 h，再加鞘内注射的化疗方案，结果表明，在泵入甲氨蝶呤24 h后马上监测其浓度均大于10 µmol/L，用药48 h后和72 h后分别有13.64%和54.29%的结果高于参考血药浓度范围，患者个体差异明显。由于MTX主要经肾脏排泄，在用药48 h约90%MTX随尿液排出，所以监测48 h和72 h MTX血药浓度指导CF解救次数和解救剂量至关重要[12]。

血药浓度检测的采血时间点对检测结果可能会有极大影响。因此，向临床医师和护士及患者普及相关知识与注意事项很重要，这会使得血药浓度的检测结果准确。

4 小 结

综上所述，近年来随着TDM技术的发展，更多的药物可以进行检测。为临床调整给药剂量，制定个体化治疗方案提供可靠的实验室结果。但是由于各种影响因素的存在检验结果未必能够完全反应临床效果，但仍能给医师一定的指导。对相关药物进行定期监测，结合患者的具体治疗情况等多方面考虑，有利于提高临床治疗成功率，降低不良反应率。作为临床药师更加强与医师、护士及患者沟通，普及患者用药教育，为患者安全、疗效、经济实现最大利益化。