雷光华

骨关节炎是最常见的关节退行性疾病，影响着全球约2.4亿人。中国40岁及以上人群，骨关节炎的患病率高达46.3%。对这一疾病，医学界尚没有绝对安全有效的治疗方法。治疗药物的选择，主要关注的是控制疼痛的同时，尽量避免药物的副作用。

曲马多是临床最常用的弱阿片类止痛药，被多个国际权威骨关节炎诊疗指南推荐为治疗骨关节炎的一线用药。但实际上，曲马多相比其他常用非甾体类消炎药，可升高骨关节炎患者全因死亡率70%～ 104%。目前，非甾体类消炎药依然是骨关节炎患者缓解疼痛的一线选择，用来控制关节疼痛被证明是有效的，但同样具有一些副作用，特别是老年患者，尤其应根据胃肠道、心血管和肝肾功能等情况，遵医嘱慎重选用。

成瘾性较低，镇痛效果好

曲马多是一种人工合成的强效中枢神经镇痛药，属于弱阿片类受体激动剂。阿片类受体激动剂（以下称阿片类药物）又称为麻醉性镇痛药，它通过结合于外周及中枢神经系统 （脊髓及脑） 的阿片受体发挥镇痛作用。

因其具有镇痛作用强、无明显器官毒性及镇痛效果无封顶效应等特点，阿片类药物是目前治疗中重度急慢性疼痛最常用的药物。根据镇痛强度，临床上可分为强、弱两大类。强阿片类药物，如吗啡、哌替啶、芬太尼等，主要用于辅助全身麻醉诱导和维持、术后镇痛以及中重度慢性疼痛的治疗。而弱阿片类药物，如可待因、曲马多等，则主要用于轻中度急慢性疼痛的治疗。

同时，曲马多也是5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可通过提升二者在胞外的浓度从而调节疼痛下行抑制通路，以达到缓解疼痛的作用。因此，相比传统弱阿片类药物，曲马多以其双重机制产生了多峰效应，故镇痛效果更强，患者对其耐受性也相对较好。

传统的阿片类药物虽然有很好的镇痛作用，但也存在诸如便秘、恶心、呼吸抑制和过度镇静的剂量依赖等相关副作用，同时由于其成瘾性较强，存在被滥用的可能性。而曲马多由于其特殊的双重缓解疼痛机制，可显著降低这些不良反应的发生率，且由于其对于阿片类受体的亲和力约为吗啡的1/6000，成瘾性也较低。因此，曲马多在慢性疼痛治疗中的使用日益广泛。

使用增加，风险逐渐暴露

非甾体类抗炎药（NSAIDs）是骨科常见疾病骨关节炎患者常用的镇痛药，但随着它显著升高心血管疾病风险的证据不断出现，曲马多在骨关节炎领域的使用越来越广泛。美国老年医学会老年人持续性疼痛药物管理专家组认为，相比长期使用非甾体类抗炎药，长期使用阿片类药物的死亡风险可能较低。

2012年，美国风湿病学会指南有条件地推荐，曲马多作为膝关节骨关节炎患者的一线治疗药物。2013年，美国骨科医师学会指南强烈推荐曲马多用于治疗有症状的膝关节骨关节炎患者，尤其是在保守治疗失败后不愿接受人工关节置换或者有手术禁忌证的患者特别适用。可以想象，曲马多在临床上的使用正在日益增加。从2003年到2009年，美国曲马多治疗膝关节骨关节炎的处方率从5%上升至10%。

直到现在，由于曲马多被认为成瘾性低且安全性高，几乎所有治疗中重度疼痛的临床指南均推荐曲马多的使用。然而，事实并非如此美好，随着曲马多的使用不断增加，曾经认为安全有效且适应证相当广泛的药物，其安全性风险也日益暴露。

随着服用曲马多人数的逐渐增多，曲马多的副作用逐渐被发现。除了阿片类药物本身的常见副作用，如恶心、呕吐，与5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取相关的副作用也越来越多地被报道，如癫痫和躁狂发作等。同时，一直以来认为曲马多成瘾性较低的假设也不断受到挑战，许多研究均表明曲马多可产生令人向往的欣快和放松作用。

退出“一线”，建议谨慎使用

《美国医学会杂志》刊登了一篇我们团队的研究成果。结果显示，相较于非甾体类抗炎药，曲马多的使用显著升高了骨关节炎患者全因死亡率。这项发现无疑是一颗重磅炸弹，被英国路透社和中国国家自然科学基金委员会基金要闻网等百余家权威机构重点报道。不久，该研究被写入2019年国际权威骨关节炎诊疗指南——美国风湿病学会骨关节炎指南，并将曲马多从骨关节炎一线治疗用药目录中撤除。相较于2012年版，该指南调低了对曲马多使用的推荐程度，将有可能显著降低骨关节炎患者的死亡率。

目前，针对于曲马多在骨关节炎患者中的使用，我们团队有如下建议：针对非甾体类抗炎药治疗无效或不耐受的骨關节炎患者，可根据具体情况使用曲马多进行治疗。但由于曲马多的诸多潜在不良反应和成瘾性，在骨关节炎患者中应谨慎使用，特别是不能作为一线药物使用。

骨关节炎患者最常见的一项症状，就是关节疼痛。而且疼痛通常难以忍受，甚至会使患者彻夜无法入睡、不思饮食、情绪暴躁等，使生活质量和身心健康受到极大的影响。这类患者的治疗，还是推荐口服止痛药物。而药物的选择，应遵循医嘱，根据患者年龄、性别、体重、自身危险因素、病变部位及程度等，进行阶梯化及个体化治疗。