吴钟辉 张运涛 冯玉

(海口市第四人民医院 1重症医学科，海南 海口 571100；2呼吸消化内科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床上一种可预防、可治疗且好发于老年人群的呼吸系统疾病，其主要临床特点是有毒气体或颗粒导致的气泡和(或)气道异常，诱发持续存在的呼吸道症状及气流受限，临床常见症状为咳嗽、咳痰、气促；因其不可逆性损伤、破坏、病程绵延等，现已成为呼吸系统疾病中具有较高致死率的疾病之一〔1,2〕。COPD常好发于老年患者，故其常伴发糖尿病、高血压等慢性疾病，此外，疾病导致机体的长期缺氧及治疗所需皮质类固醇、抗生素、呼吸机的长期应用等致使机体继发性免疫低下，该类患者出现真菌、细菌的感染风险极度增加，其中侵袭性肺曲霉病(IPA)是肺部感染的重要类型之一〔3〕。IPA是指肺实质合并曲霉菌属的机会性真菌感染、坏死；该类机会性疾病易发生在免疫功能低下者，如器官移植、恶性血液性疾病、晚期获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)感染者等；此外，COPD也已被证实属于IPA的高危人群。据有关报道显示，COPD合并IPA发病率不断攀升，患者常出现咳嗽、咳痰、咯血呼吸困难，偶见盗汗、发烧等非特异性临床表现，常规的抗感染、扩张支气管等药物治疗效果并不理想，临床死亡率较高〔4,5〕。本研究通过探讨COPD合并IPA患者的相关危险因素，旨在为IPA提供有效的防控方案，提高医务人员的疾病认知，防止漏诊、误诊，争取早诊断、早治疗、降低死亡率，改善患者预后。

1 资料与方法

1.1一般资料 通过整群抽样法，回顾性分析海口市第四人民医院2018年1月至2019年5月收治老年COPD患者55例的临床资料，将其纳入对照组，男30例，女25例；年龄63～80〔平均(73.87±4.23)〕岁。回顾性分析同时期收治的55例老年COPD合并IPA患者的临床资料，将其纳入观察组，男33例，女22例；年龄63～80〔平均(73.77±4.32)〕岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准

1.2.1COPD诊断标准 依据《慢性阻塞性肺疾病诊断标准》〔6〕中相关诊断，病情严重程度依据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)》〔7〕中肺功能分级标准：Ⅰ级：气流轻度受限，第1秒最大用力呼气容量(FEV1)占预计值≥80%；Ⅱ级：气流中度受限，FEV1占预计值50%～79%；Ⅲ级：气流重度受限，FEV1占预计值30%～49%；Ⅳ级：气流极重度受限，FEV1占预计值<30%。

1.2.2IPA诊断标准 确诊IPA诊断标准：病程3个月内病变的肺组织病理或细胞病理显示曲霉菌阳性伴相应肺组织损坏并存在以下任意1种阳性情况：血清曲霉菌抗体/抗原阳性；下呼吸道曲霉菌培养阳性；下呼吸道分泌物或血清镜检见曲霉菌或免疫组化染色阳性。临床诊断：重度COPD患者经规范化治疗后，新近3个月内出现持续性加重呼吸困难、影像检查示病情加重，并伴随以下任一指标阳性者：血清曲霉菌抗体阳性；下呼吸道曲霉菌培养阳性；连续2次血清半乳甘露聚糖(GM)阳性。疑似IPA诊断标准：重度COPD患者经规范化治疗后，新近3个月内出现持续性加重呼吸困难、影像检查示病情加重，临床检查未查到相应血清及病原指标阳性。

1.2.3其他诊断标准 糖尿病符合《中国糖尿病防治指南》〔8〕中糖尿病相关诊断标准：随机血糖或糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L。吸烟：连续或累计吸烟时间≥6个月。

1.3入选标准 (1)纳入标准：①符合上述诊断标准者；②肺功能检查示：使用支气管扩张剂后FEV1/用力肺活量(FVC)<0.7。(2)排除标准：①血液系统疾病、艾滋病感染者、恶性肿瘤者等；②新近3个月内给予高剂量免疫制剂者；③先天性心脏病者；④严重器官衰竭者；⑤表达障碍或精神疾病者；⑥造血干细胞移植(自体与异体移植)及器官移植者。

1.4方法 通过海口市第四人民医院研究小组共同商榷，制定一般资料表格，记录一般人口学资料，包括性别、年龄、吸烟史、住院相关情况(住院时间、是否入住ICU)、有无伴发糖尿病、肝肾功能异常等；治疗措施：有创操作(气管插管、气管切开、中心静脉置管、胃管等)、机械通气、是否使用抗生素(≥2 w)及皮质类固醇激素(≥2 w)；生化指标：白细胞(≥10×109/L)、中性粒细胞(≥7×109/L)、C反应蛋白(≥10 mg/L)、动脉血氧分压(PaO2<60 mmHg)、血清白蛋白(<30 g/L)等；病情程度：依据肺功能分级将COPD分轻、中、重、极重4个等级。

1.5统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件进行t检验、χ2检验或Fisher确切概率法及Logistic回归模型。

2 结 果

2.1老年COPD合并IPA的危险因素单因素分析 将所有可能的影响因素纳入自变量，经单因素初次验证得出，患者入住ICU、合并糖尿病、有创操作、机械通气、使用类固醇激素及抗生素、血清白蛋白含量及病情严重程度均可能是导致老年COPD患者合并IPA的影响因素(P<0.05)。见表1。

2.2老年COPD患者合并IPA危险因素的多因素分析 将2.1中经χ2检验证实差异有统计学意义的变量纳为自变量，赋值后经多项Logistic回归分析检验，结果显示，患者入住ICU、合并糖尿病、有创操作、机械通气、使用类固醇激素及抗生素时间较长、血清白蛋白含量较低及病情较严重均是导致老年COPD患者合并IPA的危险因素(OR>1，P<0.05)。见表2。

表1 老年COPD合并IPA的单因素分析(n,n=55)

表2 老年COPD合并IPA的多因素分析

3 讨 论

曲霉菌是常见的腐生真菌，属于机会致病菌，常见菌种包括黄曲霉、烟曲霉、黑曲霉、米曲霉等10余种，其中烟曲霉所致的感染在临床较为常见〔9〕。曲霉菌感染常与患者机体的免疫力低下有关，常规情况下，曲霉菌的孢子能够通过呼吸道进入支气管、肺泡等，并在该部位生殖，当宿主免疫力下降时，霉菌侵犯机体致病〔10〕。IPA常好发于免疫严重受损者、器官移植者，与此同时，伴随糖皮质激素及广谱抗生素等药物滥用导致COPD患者伴发IPA风险升高，对患者预后造成严重影响；针对COPD急性期患者，COPD导致机体临床症状加重，完全掩盖曲霉菌感染症状，致使其识别困难，导致COPD合并IPA患者的早期诊断较困难，鉴于此，COPD合并IPA患者的早诊断、早治疗对改善患者预后具有重要意义〔11〕。

本研究结果表明，患者入住ICU、合并糖尿病、有创操作、机械通气、使用类固醇激素及抗生素时间较长、血清白蛋白含量较低及病情较严重，均是导致老年COPD合并IPA的危险因素。究其原因为：①激素能够显著提高真菌生长速度；使机体免疫功能明显受损，改变单核巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬作用，中性粒细胞阻碍曲霉菌的形成及杀灭菌丝体受到严重影响；淋巴细胞的结构与能力受到破坏，减少抗体生成，导致机体抗原、抗体反应性下降。对此，临床医务人员应严格掌控抗生素及类固醇激素的使用指征及使用种类、时间、剂量，防止过度治疗，及时根据痰培养及药物敏感试验调整用药方案，避免长期使用抗生素导致耐药菌及菌群失调；此外，采取雾化吸入或干粉吸入抗生素及类固醇治疗方式者，护理人员应指导患者正确使用吸入器，治疗结束后及时漱口，防止真菌感染而诱发COPD合并IPA〔12，13〕。②低蛋白血症是衡量机体营养状况的重要指标，蛋白量下降，机体的免疫功能(细胞免疫、体液免疫)随之下降，肺泡巨噬细胞与中性粒细胞下降，杀菌能力下降，导致气道黏膜蛋白形成减少，支气管及肺泡上皮修复、抵御能力、呼吸道防御功能均进行性下降，使原本口咽部正常真菌蔓延诱发曲霉菌感染，再加上高龄、机械通气、严重感染等加重低蛋白血症的严重程度，造成机体严重营养不良；对此，医护人员应根据患者病情，联合营养医师会诊，制定合理饮食计划，提供必要的营养支持，保证机体营养均衡，提高机体抵抗力，降低感染风险〔14〕。③有创操作常包括气管插管、气管切开、胃管置入等，机体原本的黏膜屏障被破坏，病原菌微生物趁机入侵，为曲霉菌生长繁殖提供便利条件，增加感染风险；针对气管切开、气管插管等侵入性操作的患者，应密切观察敷料情况，严格无菌操作、明确洗手指征，防止感染；除此之外应尽量减少侵入性操作，避免破坏呼吸道屏障〔15〕。④危重症患者因病情需要，需接受机械通气，该类患者基础情况相对较差，营养不良，机体抵抗力低下，易出现呼吸相关性肺炎，近年来，该疾病的发病率呈不断上升趋势，真菌感染发病率也随之上升；医护人员应明确拔管指征，防止细菌滋生，降低感染风险〔16〕。⑤长期使用抗生素患者，体内菌群失调，诸多条件致病菌滋生，导致机会性真菌趁机生长、繁殖，导致感染，特别是危重症患者，高效广谱抗菌药极易破坏机体微生物平衡，诱发曲霉菌感染；临床应严格控制抗生素使用指征，避免滥用、过度使用等，导致细菌耐药性增加，临床治疗效果下降〔17，18〕。⑥COPD患者局部免疫平衡失调，机体抵抗真菌感染能力下降，特别是危重症患者，因病情需要，需大量抗生素、类固醇类药物治疗，此外还有诸多有创操作，导致机会性、侵入性病菌感染风险增加，如IPA；对此，针对危重症应注重肺部锻炼，邀请康复师会诊，根据患者具体情况制定针对性、系统性的康复训练，以控制病情进展与肺功能恶化，从而减少类固醇及抗生素滥用，降低曲霉菌感染的风险〔19，20〕。