刘娜 张绍峰

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的并通过血液等途径传播的一种慢性肝脏疾病。 CHB 临床表现多样，部分病人可进展为肝硬化，少数发展为肝癌导致病人死亡。 我国的老年肝病病人以病毒性肝炎为主，而其中超过50%的病人为CHB 或乙型肝炎肝硬化。 核苷(酸)类似物(nucleoside analogues，NAs)作为抑制HBV 复制的口服药物因其高效性及便利性现已被广泛应用于临床。美国肝病研究学会(AASLD)推荐替诺福韦(TDF)和恩替卡韦(ETV)作为CHB 抗病毒治疗的一线药物［1］。2013 年TDF 作为治疗HBV 感染的药物在国内批准上市，2014 年被批准用于青少年(12 岁以上)及成人CHB 的治疗，其耐药屏障高、HBV 抑制作用强，相较于其他NAs 耐药的挽救治疗仍有较好的疗效［2］。 口服抗病毒药物在人体内均通过肾脏代谢［3］，而大于60 岁的老年病人使用TDF 对肾脏影响的相关报道较少。本研究回顾性分析使用TDF 或ETV 老年病人的临床资料，比较两者治疗老年CHB 的疗效及其对肾功能的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集本院2014 ～2018 年诊治的50例CHB 病人的临床资料，男33 例，女17 例。 纳入标准：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)》［4］诊治标准；(2)年龄60 ～70 岁；(3)NAs 初始治疗或使用拉米夫定(LAM)等出现病毒学突破转而换用TDF或ETV 的病人；(4)规律单药使用TDF 或ETV 时间≥2 年。 排除标准：(1)重叠感染其他肝炎病毒或免疫缺陷病毒(HIV)者；(2)有其他肝损害原因，如嗜酒、自身免疫性疾病等；(3)合并慢性肾功能不全(CKD)或肾脏相关疾病；(4)合并恶性肿瘤等严重器质性疾病。按病人使用的抗病毒药物分为TDF 组(300 mg/d)22例和ETV 组(0.5 mg/d)28 例。

1.2 方法 (1)比较2 组病人治疗前的社会学资料及乙型肝炎E 抗原(HBeAg)、HBV DNA、肾功能等数据。 (2)比较2 组病人治疗3、6、12、18、24 个月时病毒学应答(HBV DNA ＜500 IU/mL) 比例及血清肌酐(serum creatitine， SCr)、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、视黄醇结合蛋白(retinol-binding protein，RBP)等指标水平变化情况。 生化指标由我院检验科采用罗氏全自动分析仪测定；HBV DNA 定量分析由我院肝病研究室采用PCR 荧光探针法测定；eGFR 采用全国eGFR 课题协作组提出的肾脏病改良简化MDRD 公式计算：eGFR［mL/(min·1.73 m2)］＝186×［SCr(μmol/L)/88.4］－1.154×［年龄(岁)］－0.203×(女性×0.742)×(中国人×1.233)［5］。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0 进行数据分析处理，计量资料以均数±标准差()表示，重复测量数据比较采用重复测量方差分析，2 组间比较采用独立样本t 检验；计数资料以例数(n)表示，组间比较采用χ2检验。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组基线资料比较 2 组病人的人口学资料、HBeAg 阳性率、HBV DNA 水平及各项肾功能指标比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。 见表1。

表1 2 组基线资料比较

项目 TDF 组（n＝22） ETV 组（n＝28）年龄（岁） 64.6±2.4 65.6±2.6男性（n，%） 13（59.1） 18（64.3）HBeAg 阳性（n，%） 14（63.6） 21（75.0）HBV DNA（lgIU/mL） 5.54±0.85 5.87±0.92 SCr（μmol/L） 69.28±15.93 72.68±17.67 eGFR［mL/（min·1.73 m2）］ 102.98±20.49 104.41±23.01 β2-MG（mg/L） 2.37±0.61 2.25±0.69 RBP（mg/L） 34.81±11.84 32.33±10.55

2.2 2 组治疗过程中HBV DNA 阴转率比较 2 组病人在使用TDF 或ETV 治疗后，均出现了较好的病毒学应答。 治疗过程中2 组各时点HBV DNA 阴转率比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见图1。 2 组病人在治疗24 个月时均未出现病毒学突破。

图1 2 组病人治疗不同时间点HBV DNA 转阴率比较

2.3 2 组病人治疗过程中肾功能指标水平比较 治疗过程中，2 组各时点的SCr、eGFR 水平差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2、3；治疗18、24 个月时，TDF组病人的β2-MG 水平明显高于ETV 组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，见表4；治疗24 个月时，TDF 组的RBP 水平显著高于ETV 组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，见表5。

表2 2 组病人治疗过程中SCr 水平比较(，μmol/L)

表2 2 组病人治疗过程中SCr 水平比较(，μmol/L)

组别 3 个月 6 个月 12 个月 18 个月 24 个月TDF 组（n＝22） 70.94±16.91 71.35±15.72 72.92±16.14 71.11±17.18 72.20±16.57 ETV 组（n＝28） 71.76±17.23 73.19±16.89 72.65±17.01 73.37±17.63 73.59±17.32

表3 2 组病人治疗过程中eGRF 水平比较［，mL/(min·1.73 m2)］

表3 2 组病人治疗过程中eGRF 水平比较［，mL/(min·1.73 m2)］

组别 3 个月 6 个月 12 个月 18 个月 24 个月TDF 组（n＝22） 103.58±18.77 102.34±20.16 102.79±19.41 101.67±20.78 99.52±21.46 ETV 组（n＝28） 105.23±19.43 104.29±19.72 105.85±21.35 107.48±22.63 106.71±23.07

表4 2 组病人治疗过程中β2-MG 水平比较(，mg/L)

表4 2 组病人治疗过程中β2-MG 水平比较(，mg/L)

注：与TDF 组比较，*P＜0.05

组别 3 个月 6 个月 12 个月 18 个月 24 个月TDF 组（n＝22） 2.51±0.58 2.47±0.60 2.64±0.63 2.83±0.62 2.87±0.67 ETV 组（n＝28） 2.33±0.63 2.42±0.68 2.39±0.65 2.44±0.67* 2.49±0.71*

表5 2 组病人治疗过程中RBP 水平比较(，mg/L)

表5 2 组病人治疗过程中RBP 水平比较(，mg/L)

注：与TDF 组比较，*P＜0.05

组别 3 个月 6 个月 12 个月 18 个月 24 个月TDF 组（n＝22） 35.82±11.15 35.27±10.87 37.31±12.23 38.86±11.72 40.87±12.93 ETV 组（n＝28） 34.19±11.67 34.86±12.41 35.70±13.35 36.27±11.78 35.43±13.04*

3 讨论

目前NAs 已广泛应用于临床，不但具有高效抑制HBV DNA 复制、降低病毒载量的能力，还有改善肝组织病变、逆转肝脏纤维化、降低肝癌发病率的作用，且耐受性良好，使用方便，已成为CHB 治疗的主要药物。NAs 虽然能快速抑制HBV 病毒复制，但无法清除整合在肝细胞核内的共价、闭合、环状DNA(cccDNA)，故需要长期口服，因此NAs 的安全性及基因型耐药值得关注。 2015 年CHB 防治指南更新，对NAs 的选择，建议初治时优先推荐ETV 和TDF［4］。 NAs 在人体内均通过肾脏进行代谢。 曾有研究报道，HIV 感染者应用TDF 的过程中出现SCr 升高、乳酸酸中毒、血磷降低、急性肾衰竭、骨损害等临床表现［6］。 动物研究发现，应用TDF 后的大鼠肾近曲小管肿胀，上皮细胞变性或刷状缘脱落，线粒体DNA 数量减少，细胞色素C 氧化酶表达受损，表明TDF 可引起特异性的肾毒性反应［7］。 但临床上发现，对于无基础肾脏疾病或肾功能不全的CHB 病人来说，TDF 导致肾功能损害的概率很低，且停用药物后肾功能损害可逆转，而ETV 对肾功能的损害至今仍鲜有报道［8-9］。

临床上评估肾功能一般首先关注SCr，但多种外在因素(如饥饿、消瘦、腹水等)可影响SCr 的水平。改良的MDRD 公式不仅基于SCr 和年龄，还添加了我国的种族系数，适合国人，以MDRD 公式计算的eGFR是评价早期肾功能的一项重要指标。 β2-MG 可以自由通过肾小球滤过膜，绝大部分被肾小管重吸收降解，早期肾功能受损时，β2-MG 浓度升高，因此β2-MG 是一种比较灵敏地反映肾损伤的指标［10］。 RBP 可经肾小球自由滤过，大部分由近端小管重吸收，当肾小球滤过功能受损时，血中RBP 含量明显升高，故可用于早期肾功能检测［11］。

本研究比较了使用TDF 和ETV 的老年CHB 病人在治疗期间肾功能的变化。 研究结果表明，在治疗过程中，2 组病人的eGFR 水平有下降趋势，RBP 及β2-MG 水平有增高趋势，反映出长期使用这两种药物可能会对部分病人的肾功能有影响，但均未出现严重的肾功能损害。 在长达两年的治疗随访中，TDF 组的病人随治疗时间延长，其eGFR 有下降趋势；在治疗18、24 个月时，TDF 组的β2-MG 水平增高更明显；在治疗24 个月时，TDF 组的RBP 水平增高更明显。 提示使用TDF 的病人肾功能异常可能出现得更早。 随着治疗时间的延长及病人年龄的增长，继续使用TDF 是否会出现严重的肾损害还需后续长期的随访和观察。

肾小球滤过率随年龄增长而呈逐渐下降趋势，对于老年人，选择抗病毒方案时需同时考虑药物对肾功能的影响。 相较于ETV，TDF 开始用于治疗CHB 病人的时间较短，使用人数较少，耐药屏障高，如使用其他NAs 药物发生病毒学突破，可以转向TDF 作为挽救治疗，因此TDF 具有独特的临床优势［12］。 但TDF 对肾脏的不良反应，使其在临床上的应用具有一定的局限性。 本研究表明，在服用TDF 近两年的时间里，病人才开始出现早期的肾功能改变，提示TDF 的使用不应为年龄所限制，应更多考虑其临床治疗价值。 对于老年CHB 病人，如伴有肾功能不全或严重骨质疏松等情况，则应尽可能避免使用TDF，或转为使用替诺福韦艾拉酚胺(TAF)［13］。 长期使用TDF 的老年病人，应密切关注其肾功能，这样既可以确保抗病毒的疗效，亦可及时预防不良反应。