张连霞 赵慧霞 于世杰 朱筱慧 康千宽 吴燕

COPD 是一种致残、致死率较高的慢性肺部疾病［1］。 COPD 与有害气体及有害颗粒的慢性气道炎症反应有关［2］，具有气流受限不完全可逆等特点。 炎症因子及具有免疫调节的血清25-羟基维生素D3［25(OH)2D3］水平的变化均与COPD 的发生和进展有关［3］。 本研究通过对比COPD 急性发作期、疾病缓解期和健康人群体内相关指标的变化，以观察炎症因子、血管新生、25(OH)2D3及肺功能与COPD 发生、发展的关系，并分析COPD 急性加重(AECOPD)的危险因素，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2017 年10 月至2018 年12 月于我院就诊的COPD 病人110 例，男67 例，女43 例，年龄60～82 岁，平均(67.19±3.20)岁。 急性发作期病人42 例作为AECOPD 组，男23 例，女19 例，平均年龄(66.84±4.59)岁；缓解期病人68 例作为COPD 组，男45 例，女23 例，平均年龄(67.08±4.81)岁。 选取同期健康体检者60 作为对照组，男33 例，女27 例，平均年龄(66.29±4.02)岁。 3 组年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。 将1 年内因AECOPD 住院≥2 次的50 例病人归为高危人群，将＜2 次的60 例病人归为低危人群［4］。

纳入标准：AECOPD 组和COPD 组病人均符合2013 年中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》［1］的诊断及分级标准。 急性加重判断标准：咳嗽、痰量增多、喘息加重、可伴发热等。 缓解期判定标准：病人经治疗症状缓解，胸部X 线及血气分析接近病人急性发作前相对正常水平，达到出院标准［1］。

排除标准：支气管扩张及哮喘、胸部外伤、肺及胸腔肿瘤、气胸或已知的其他呼吸系统疾病；癌症、肾炎、血液病等疾病和精神病病人；严重肝肾功能不全或心脑血管疾病等引起的各种感染性疾病；出现严重不良反应或未完成本研究规定的相关检测。 本研究经我院医学伦理委员会审核并批准，所有病人及家属均知情同意。

1.2 观察指标 AECOPD 组于入院次日抽取空腹外周肘静脉血5 mL，COPD 组于出院前1 d 抽取空腹外周肘静脉血5 mL，对照组于门诊部采集血样。 采用ELISA 法检测炎症因子TNF-α、转化生长因子-β(TGFβ)、IL-10；采用双抗体夹心ELISA 法检测血清血管内皮生长因子(VEGF)与25(OH)2D3；使用肺功能仪测定肺功能：FEV1、FVC、FEV1 /FVC。

1.3 统计学处理 使用SPSS 17.0 进行统计学分析。计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用独立t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料以百分(%)表示，组间比较采用χ2检验或Mann-Whitney 秩和检验；对单因素分析具有统计学意义的各因素进一步进行多因素Logistic 回归分析。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组炎症因子水平比较 AECOPD 组和COPD组的TNF-α、TGF-β 水平均显著高于对照组，IL-10 水平均显著低于对照组(P＜0.05)；AECOPD 组和COPD组间上述指标比较差异亦有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 3 组炎症因子水平比较(，pg/mL)

表1 3 组炎症因子水平比较(，pg/mL)

注：与对照组比较，*P＜0.05；与COPD 组比较，△P＜0.05

组别 n TNF-α TGF-β IL-10 AECOPD 组42 67.91±12.09*△ 197.68±50.01*△ 3.94±0.65*△COPD 组 68 25.41±6.43* 36.03±18.68* 5.39±2.59*对照组 60 11.96±5.69 4.01±2.64 10.64±3.54

2.2 3 组VEGF、25(OH)2D3水平比较 AECOPD 组和COPD 组的VEGF 水平均显著高于对照组，25(OH)2D3水平均显著低于对照组(P＜0.05)；AECOPD组和COPD 组间上述指标比较差异亦有统计学意义(P＜0.05)。 见表2。

表2 3 组VEGF、25(OH)2D3水平比较

表2 3 组VEGF、25(OH)2D3水平比较

注：与对照组比较，*P＜0.05；与COPD 组比较，△P＜0.05

组别 n VEGF（μg/L） 25（OH）2D3（pg/mL）AECOPD 组 42 104.21±53.29*△ 27.10±5.16*△COPD 组 68 60.09±36.91* 29.16±5.07*对照组 60 17.28±6.17 31.30±5.66

2.3 3 组肺功能指标比较 AECOPD 组和COPD 组FEV1、FVC、 FEV1/FVC 均 显 著 低 于 对 照 组， 且AECOPD 组较COPD 组更低，差异均有统计学意义(P＜0.05)。 见表3。

表3 3 组肺功能指标比较

表3 3 组肺功能指标比较

注：与对照组比较，*P＜0.05；与COPD 组比较，△P＜0.05

组别 n FEV1（L） FVC（L） FEV1 /FVC（%）AECOPD 组42 1.17±0.19*△ 1.55±0.59*△ 39.31±7.07*△COPD 组 68 1.81±0.35* 2.01±0.68* 56.23±8.06*对照组 60 2.63±0.17 2.80±0.56 86.49±7.60

2.4 AECOPD 相关因素单因素分析 AECOPD 与长期吸入药物、流感疫苗注射、长期家庭氧疗、肺功能障碍、吸烟、COPD 并发症、气促程度有关(P＜0.05)，与性别、年龄、BMI、基础疾病及COPD 病程无关(P ＞0.05)。 见表4。

表4 AECOPD 相关因素单因素分析(n)

2.5 AECOPD 相关因素Logistic 多因素回归分析 多因素Logistic 回归分析结果显示，重度肺功能障碍和正在吸烟是AECOPD 的危险因素(P＜0.05)，长期家庭氧疗和长期药物吸入是AECOPD 的保护因素(P ＜0.05)。 见表5。

3 讨论

COPD 发病机制主要与气道和肺部慢性炎症、氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡等有关。 而慢性炎症、肺泡破坏、气道和血管重塑等是老年COPD 的典型特征［5］，此外由于老年人的机体衰退，肺中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞等炎性细胞亦会随之增加，释放更多TNF-α、TGF-β 等炎性介质，从而进一步促进中性粒细胞炎症反应，并加速破坏肺结构［6-7］。 Cristovao 等［8］研究发现，COPD 病人氧化应激标记物显著高于健康对照者，且AECOPD 病人氧化应激状态明显增加，并进一步加剧炎症反应。

表5 AECOPD 相关因素Logistic 多因素回归分析

本文通过对比急性发作期及缓解期COPD 病人与健康者的TNF-α、TGF-β、IL-10 水平，发现TNF-α、TGFβ 水平随着COPD 急性加重而增加，且均显著高于健康者。 本研究也发现，AECOPD 组IL-10 水平显著低于COPD 组及健康对照组。

老年人由于机体衰弱，肺功能下降，体内炎症因子水平明显升高，使其更易发生COPD［9］。 由于缺氧、炎症反应及炎症介质等作用，使血清VEGF 表达增加，促进血浆蛋白等渗出，导致气道黏膜水肿、基底膜增厚、气道上皮组织纤维化，进一步促进管腔狭窄及气道壁增厚，从而影响气道重构［9］。 本文研究结果亦显示，AECOPD 组病人VEGF 水平显著高于COPD 组，且COPD 组显著高于健康对照组，说明AECOPD 病人VEGF 水平显著增加。 相关研究显示，老年COPD 病人血清25(OH)2D3下降程度与COPD 严重程度相关［10］，且COPD 病人血清25(OH)2D3水平显著低于健康者。 Afzal 等［11］的研究亦报道老年COPD 的发病与维生素D 的缺乏相关，与本研究结果一致。 本文研究了影响COPD 病人急性发作的危险因素，结果显示，吸烟、重度肺功能障碍是老年AECOPD的危险因素。 有研究表明，吸烟量和烟龄与对肺通气和交换氧气的功能损害成正比， 造成肺功能下降， 容易诱发AECOPD［12］。 本研究还显示长期吸入药物、长期家庭氧疗是老年AECOPD 病人的保护因素。 可能是因为长期家庭氧疗可改善病人缺氧及呼吸困难等症状，减轻低氧血症及相关并发症的出现；长期吸入减轻气道炎症作用的药物可有效改善肺功能，提高肺泡有效通气量，减轻临床症状，从而预防AECOPD。

综上所述，AECOPD 病人炎性介质、VEGF、25(OH)2D3及肺功能的变化显著，吸烟和重度肺功能障碍是老年AECOPD 的危险因素。