许金云，王勇，冯雪连，张锐波，顾教伟

[湖北省十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)儿科，十堰 442000]

地中海贫血是一种常见遗传性血红蛋白疾病，我国南方地区为该病的高发区域，其中患病率最高地区为广东、广西，分别可达9.46%及14.13%[1]。规律输血是目前重型地中海贫血(thalassemia major，TM)主要治疗措施，然而长期输血会导致铁沉积[2-6]。因此，TM患者需进行除铁治疗。

地拉罗司(deferasirox，DFX)是一种新型口服铁螯合剂，是2岁以上患者的一线除铁药物[7]。虽然现有的系统评价认为DFX与传统除铁药去铁胺(deferoxamine，DFO)和去铁酮(deferiprone，DFP)相比具有相似的除铁效果及安全性，但均未纳入相关研究[7-8]，且不同国家和地区铁沉积的严重程度及在体内的分布状态不同[9]。为此，本研究在纳入包含中国人群研究的随机对照研究的基础上进行Meta分析，以期为评价DFX安全性及有效性提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1文献纳入及排除标准 需符合以下所有项目：①随机对照研究；②研究对象为TM患者并且接受规律输血治疗；③公开发表的中英文文献。若文献符合以下任意一条则被排除：①纳入研究对象包含其他依赖输血的疾病；②造血干细胞移植后的TM；③无法获取详细原始资料；④对照组为DFP、安慰药的研究；⑤动物实验、个案报道、回顾性研究及综述性文献。

1.2检索策略 计算机检索在线数据库，包括PubMed、Embase、Cochrane library、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库及维普数据库，均为2017年12月以前在线发表的文献。英文数据库的检索方法：(deferasirox OR exjade OR desirox) AND thalassemia) AND (DFO OR deferoxamine)。中文数据库的检索方法：去铁胺 AND (地中海贫血OR珠蛋白生成障碍性贫血) AND 地拉罗司。

1.3文献筛选及资料提取 由本文前2位作者对文献进行独立检索和筛选。通过阅读文题及摘要排除来自各数据库的重复文献及显著无关文献；对剩余文献进行全文阅读及判断，并提取原始数据。对于包含重复资料的文献，选择其中样本量大、原始数据齐全的一篇。

1.4文献质量的评价 按照Cochrane Handbook 5.2.0提出的方法对纳入的文献进行质量评估[10]。若所有评估标准均为低风险，则该研究发生偏倚的风险较低，为高质量文献；若有一条及以上的评估标准为高风险，则研究发生偏倚的风险高，文献质量较低；否则，文献质量为中等。对2位作者的检索及评估结果进行对比分析，若遇到分歧，在本研究小组内讨论解决。

1.5统计学方法 采用Cochrane官网提供的Meta分析软件RevMan 5.3版进行分析。对各研究结果进行异质性检验，当检验结果I2>50%认为各研究结果之间异质性较高，采用随机效应模型进行分析。当检验结果I2<50%时，采用固定效应模型进行分析。对于异质性检验，以P<0.1为差异有统计学意义。

对于原始资料仅提供了有效率、缓解率的研究，采用相对危险度(relative risk，RR)作为分析指标。对于计量资料，采用均数差(mean difference，MD)或标准化均数差(standardized mean difference，SMD)进行分析。以上分析均结合95%置信区间(confidence interval，CI)进行描述。以P<0.05作为差异有统计学意义的检验指标。

2 结果

2.1文献筛选结果 通过在线检索共初步获得文献1 409篇，其中英文数据库1 367篇，中文数据库42篇。经过筛选，共有10篇随机对照研究文献纳入本次研究，其中中文文献2篇，英文文献8篇，文献筛选过程见图1。

2.2纳入文献一般情况 纳入的10篇文献[11-20]中有3篇文献[14，18，20]是单中心研究，其他为多中心研究。HAGAG等[17]将纳入的研究对象随机分为4组，本次去除其中DFP组的相关数据；文献[19-20]将研究对象随机分为3组，根据纳入标准本次Meta分析分别去除其中DFO+DFP组和DFX+DFO的数据。纳入文献的一般情况见表1。

图1 文献筛选过程

Fig.1Flowchartoftheliteraturescreening

2.3文献偏倚风险评估 由于DFO与DFX给药途径不同[21-22]，所纳入的文献均未实施盲法。文献[15]报道失访对象较多，结局事件不完整；ANSARI等[19]报道观察期间有患者退出研究，可能导致不完全结局事件及选择性结果报道。3篇文献[12，15-16]正确描述随机方法。纳入文献的偏倚风险评估见图2。

2.4Meta分析结果

2.4.1有效率 4篇[11，12，14，18]文献描述了DFX对比DFO的总体有效率，其中文献[12]又将DFX组分为10 mg·kg-1·d-1和20 mg·kg-1·d-1两个亚组，在进行Meta分析时本研究直接合并这两个亚组的数据进行分析。Meta分析结果显示：RR=0.8，95%CI(0.71，0.90)，P<0.01，差异有统计学意义(图3)；然而，CAPPELLINI等[11]对有效率的评价采用活检及磁共振测定肝铁浓度方法，若仅纳入该研究活检测定肝铁浓度的数据，结论则相反[RR=0.95，95%CI(0.83，1.09)]。

2.4.2铁蛋白下降水平 5篇文献[11，15-18]将观察期间血清铁蛋白的平均变化作为观察指标。文献[11]根据治疗前肝脏铁过载的水平将观察对象分为<3 mg·g-1、3～7 mg·g-1、>7～14 mg·g-1及>14 mg·g-14个亚组；文献[17]将研究对象随机分为DFO皮下注射、DFO静脉注射、DFX及DFP组，本次分析纳入其中前3组数据。异质性分析I2=91%，P<0.01，各研究之间存在显著异质性，采用随机效应模型合并分析。Meta分析示：MD=296.61，95%CI(-13.64，606.86)，P=0.06，差异无统计学意义(图4)。

表1 纳入文献的一般特征

图2 纳入文献的方法学质量评估

Fig.2Evaluationonthemethodologicalqualityoftheincludedstudies

图3 有效率的Meta分析

2.4.3肝脏铁过载下降水平 以观察期间肝脏铁过载的平均变化水平作为主要观察指标的文献共3篇[11，15-16]。其中CAPPELLINI等[11]评价肝脏铁过载浓度使用量子干涉方法，其对肝铁浓度的观察按照铁蛋白的分组将研究对象分为4个亚组；而PENNELL[15]和ELALFY[16]等使用R2磁共振成像技术，因此对不同测定方法的肝铁浓度改变分为2个亚组进行分析。Meta分析示SMD=0.25，95%CI(-0.41，0.91)，P=0.46，差异无统计学意义(异质性检验I2=95%，P<0.01)，各研究之间存在显著异质性，采用随机效应模型分析(图5)。

图4 铁蛋白下降水平的Meta分析

Fig.4Metaanalysisonthedeclineofserumferritin

图5 肝脏铁过载水平下降的Meta分析

Fig.5Metaanalysisonthedeclineofliverironconcentration

2.4.4观察期间病死率 2篇文献[11，15]有死亡病例报道。异质性分析显示I2=0%，P=0.56，提示无明显异质性，采用固定效应模型对结果进行合并分析。RR=0.48，95%CI(0.09，2.63)，P=0.4，差异无统计学意义。

2.4.5不良反应 5篇[11-12，15-16，19]文献报道了研究期间出现的不良反应总人数。不良反应多为轻度胃肠道刺激症状、皮肤瘙痒、关节痛、转氨酶升高等，一般不影响后续治疗。有2篇文献[11，15]报道了治疗过程中出现的严重不良反应。Meta分析结果RR=0.96，95%CI(0.85，1.08)，P=0.52，差异无统计学意义(异质性检验：I2=0%，P=0.48)。

2.4.6其他观察指标 2篇文献[15，20]以丙氨酸氨基转移酶(ALT)上升大于正常值2倍作为肝功能异常的评价指标，CHIRICO等[13]以甲状腺疾病作为主要观察指标。因文献较少，进行合并分析的意义有限，因此本文未对以上数据进行Meta分析。PENNELL和ELALFY的研究同时比较了DFO与DFX降低心铁浓度的效果，但由于ELALFY等的研究是在相同剂量DFP治疗的基础上进行分析，可能导致两组研究结果的异质性，因此本文未做合并分析。

3 讨论

目前国内外用于临床的铁螯合剂有DFO、DFP、DFX[21-24]。DFX半衰期长，口服用药方便，且具有与DFO相似的除铁效果及较低的不良反应，国外相关治疗指南已将DFX作为地中海贫血的一线除铁药物[21-22]。目前国内有研究报道DFX能明显降低患者血清铁蛋白的水平[25]；但小样本随机对照研究发现DFX降低肝铁的疗效不及DFO[14，26]。鉴于目前纳入研究的样本量较小，且国内外的研究结论存在一定差异，因此笔者采用循证医学方法比较DFX与DFO治疗TM患者铁过载的疗效及安全性。

通过Meta分析，DFX与DFO治疗TM铁过载时均能有效降低肝铁浓度及血清铁蛋白浓度，差异无统计学意义，说明DFX和DFO在短期内降低肝铁浓度及血清铁蛋白浓度的疗效相当。由于3篇文献评估肝铁浓度时使用的检测方法不同[11，15-16]，并且有研究表明DFX的疗效可能与其用量有关[11，27]，因此导致各研究之间存在显著异质性。

对治疗1年后的有效率进行比较，发现DFX对比DFO的RR值为0.8，说明DFX治疗地中海贫血1年的总体有效率约为DFO的80%，提示短期内总体有效率DFX不如DFO。然而，在仅纳入CAPPELLINI等[11]研究活检测定肝铁浓度数据的情况下，结论则相反。之所以出现不一致的情况，可能与研究者所使用的检测方法、有效率判断标准不同等因素有关。

安全性分析提示，DFX在短期内不良反应并未高于DFO，并且DFX短期内不良反应主要是胃肠道刺激症状、转氨酶升高、皮肤瘙痒等轻中度症状，并不影响后续治疗。比较观察期间病死率，纳入10篇文献共包含DFX组660例，DFO组661例，其中DFX组病死2例，DFO组死亡4例，两种药物在观察期间病死率差异无统计学意义。以上结果说明DFX与DFO治疗TM患者铁过载安全性相似。本研究纳入的10篇报道中有8篇观察期为1年，尚不能评价DFX的长期安全性；除2篇文献[16-17]仅纳入儿童TM为研究对象外，其余文献均包含有成人TM患者，尚不能单独评价DFX用于儿童的安全性。CAPPELLINI等[28]随访5年的数据表明，DFX的长期依从性优于DFO，并且不良反应治疗1年后会逐渐下降。

本研究可能存在以下局限性：①纳入的原始研究仅2篇[16-17]研究对象是儿童，其他均包括不同年龄阶段人群，难以单独评估DFX用于儿童的疗效及安全性；②由于DFX与DFO给药途径不同，很难对观察对象盲法，可能导致偏倚；③不同研究之间所用的有效率评估标准不同，可能影响结论的稳定性；④DFO组给药途径分为皮下注射及静脉注射，也可能导致异质性产生；⑤观察周期多在1年内，不能评估DFX长期疗效及安全性。

因此，现有的资料表明DFX短期内治疗TM患者铁过载的疗效与DFO相当，且安全性较好。但鉴于现有的研究观察时间多在1年内，需要更为长期的随机对照研究来评价DFX用于治疗TM患者铁过载的远期安全性及有效性；且DFX用于儿童的安全性也有待进一步研究。