边原，王玥媛，杨勇，舒永全，熊堉，童荣生，闫峻峰，何林，龙恩武，陈岷，刘心霞

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院，电子科技大学附属医院药学部，个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 610072；2.电子科技大学医学院，成都 600054)

新型冠状病毒肺炎疫情发生后，国家先后颁布的6版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》[1]均提到洛匹那韦/利托那韦和α-干扰素，但没有提供详细用药指导。四川省人民医院药学部根据现有证据，对上述两药的推荐使用方法、潜在药物相互作用、可能的药品不良反应、对实验室指标的影响、疗效评价指标、剂量换算以及其他使用注意事项、推荐指南、超说明书用药依据等资料进行整理，现报道如下，以期为新型冠状病毒肺炎的诊疗提供参考。

1 洛匹那韦/利托那韦

洛匹那韦/利托那韦在国内被批准用于与其他抗逆转录病毒药联用，治疗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染，目前作为国家卫生健康委员会推荐的治疗新型冠状病毒肺炎试用药物。该药复方制剂含洛匹那韦200 mg和利托那韦50 mg，该两种成分均为病毒反转录抑制药，均对HIV有效。其中洛匹那韦为主药，通过与病毒蛋白酶结合导致病毒颗粒不成熟且无传染性；利托那韦可抑制肝脏对洛匹那韦的代谢，提高血液洛匹那韦浓度，发挥协同作用。目前的体外研究表明，洛匹那韦/利托那韦能够抑制中东呼吸综合征冠状病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)与严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndromecoronavirus，SARS-CoV)的复制而发挥抗病毒作用。笔者所在医院率先进行该药的快速系统评价，认为该药对SARS-COV-2冠状病毒感染的抗病毒治疗具有重要借鉴意义。根据现有证据，该药抗病毒效果主要体现在早期应用，错过了早期治疗窗，晚期应用并无显著疗效，且该研究不支持针对普通人群以该药预防冠状病毒感染[2]。该药主要通过抑制病毒进入细胞后再生形成新病毒的最后阶段而发挥作用，故不能阻止已经进入体内的病毒进入细胞。此外，该药不良反应较多，不良反应包括腹泻、高血糖、高脂血症、心律失常、肝功能异常等，严重不良反应包括诱发胰腺炎等致命性疾病。因此，发热患者不可随意使用该药，需根据诊断结果确定是否使用。

1.1剂型与规格 国内主要有片剂、口服溶液两种制剂，以片剂为主。洛匹那韦/利托那韦片：每片含洛匹那韦200 mg，利托那韦50 mg；洛匹那韦/利托那韦口服溶液：每毫升含洛匹那韦80 mg，利托那韦20 mg。

1.2用法用量 口服给药：每日2次，每次给予洛匹那韦/利托那韦片2片(400 mg/100 mg)。可单独使用，也可进食时服用，整片服用，不得咀嚼或掰碎。

1.3注意事项 三酰甘油和胆固醇基础水平较高或有血脂异常史者慎用。潜在结构性心脏病、传导系统异常、缺血性心脏病、心肌病患者(增加出现心脏传导异常的风险)应慎用。肝功能不全者慎用，重度肝功能不全者禁用。肝功能分级可参考Child-pugh评分。≥65岁老人与较年轻者用药的差异尚不明确。临床监测发现，老年患者发生肝、肾、心脏功能下降比例，并发其他疾病比例，接受其他药物治疗的比例均较高，因此老年患者应慎用本药，用药过程中应注意检测不良反应。

洛匹那韦/利托那韦妊娠期分级C级，洛匹那韦哺乳期分级L3级，利托那韦哺乳期分级L3级。

该药可导致QT间期延长，故先天性长QT间期综合征、低钾血症患者应避免使用该药。

有胰腺炎病史者用该药出现胰腺炎的风险增加。

潜伏性乙型肝炎或丙型肝炎、肝酶明显升高者用此药出现肝酶升高、肝酶升高加剧、肝失代偿的风险增加。

洛匹那韦和利托那韦经肾脏清除率极低(<10%)，因此肾功能不全者不会发生血药浓度升高。

由于洛匹那韦和利托那韦均具有很强蛋白结合能力(98%～99%)，因此血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除。

1.4常见不良反应 洛匹那韦利/托那韦常见不良反应见表1[3-4]。

1.5药物相互作用 洛匹那韦/利托那韦是细胞色素P450异构体CYP3A4抑制剂。新型冠状病毒肺炎重症患者可能出现的药物相互作用见表2(下列证据如未特殊说明，则洛匹那韦和利托那韦剂量为400/100 mg，bid)。

1.6治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM) 洛匹那韦/利托那韦是CYP3A4抑制药，其与诱导CYP3A4的药物联用可能导致血洛匹那韦浓度降低，与其他CYP3A4抑制药联用可能升高血洛匹那韦浓度。因此，进行必要的TDM监测可行，尤其是存在潜在药物相互作用风险时[3]。此外，在该复合制剂中，利托那韦主要是药动学增强药，而洛匹那韦是抗逆转录病毒主要药物，利托那韦通过抑制洛匹那韦代谢和增加洛匹那韦血药浓度来达到这一目的[4]，因此与疗效相关的血药浓度监测，只需要监测洛匹那韦。洛匹那韦谷浓度低于1 mg· mL-1不能达到最低有效浓度，则抗病毒治疗可能失败。洛匹那韦峰浓度高于8.2 mg·mL-1极可能发生药物不良反应。有研究发现，高浓度利托那韦与神经、胃肠道不良反应有关，但未表明有效浓度。LAMBERT等[5]对妊娠期使用洛匹那韦/利托那韦的TDM研究表明，妊娠期可以服用标准剂量该药，但最好在孕28周之后使用。孕中期和孕晚期药物浓度有所下降，因此在某些特殊情况下，需要依据TDM对药物剂量进行调整。

表1 洛匹那韦利/托那韦常见不良反应(常见不良反应频率≥1/100，极常见≥1/10)

Table.1CommonadversereactionsofLopinavi/Ritonavir(frequencyofcommonadversereactions≥1/100,extremelycommon≥1/10)

表2 新型冠状病毒患者使用洛匹那韦/利托那韦可能出现的药物相互作用[3]

续表2 新型冠状病毒患者使用洛匹那韦/利托那韦可能出现的药物相互作用[3]

续表2 新型冠状病毒患者使用洛匹那韦/利托那韦可能出现的药物相互作用[3]

1.7药学监护 治疗前及治疗期间应密切监测肝酶，潜伏性慢性肝炎或肝硬化患者应增加对胆红素、血清白蛋白、谷氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)的监测，尤其在治疗开始后的最初数月。治疗前及治疗期间定期监测三酰甘油、胆固醇。

此外，还应监测血常规、降钙素原、超敏C反应蛋白、凝血功能、电解质、病毒载量、CD4细胞计数、血糖。

1.8思维导图 使用洛匹那韦/利托那韦时可参考思维导图(图1)。

2 α-干扰素(alpha interferon，IFN-α)

2.1剂型与规格 (1)重组人干扰素α-2b：①100万U；②300万U；③500万U；④600万U；⑤1 000万U。(2)重组人干扰素α-2a：①100万U；②300万U；③500万U；④600万U。(3)重组人干扰素α-1b：①10 μg；②20 μg；③30 μg；④40 μg；⑤50 μg；⑥60 μg。(1 μg=10万U)。

2.2用法与用量 国家卫生健康委员会发布的诊疗方案(试行第六版)推荐：可使用α-干扰素雾化吸入行抗病毒治疗。成人每次IFN-α用量500万U，加入灭菌注射用水2 mL，每日2次雾化吸入。IFN-α雾化吸后主要分布于呼吸道。雾化吸入IFNα-1b和IFNα-2b的生物活性可得到较高保留，2 h后可在肺组织监测到干扰素分布[6]。雾化时可采用射流式雾化器(空气压缩雾化器)、振动筛孔雾化器雾化或氧气驱动雾化法。IFN-α为基因重组蛋白，遇热可能发生变型，不建议采用超声雾化。

2.3禁忌证 IFN-α为基因重组蛋白，相对分子质量2～160 000。研究显示，IFN-a2b注射剂雾化给药与皮下注射相比，相对生物利用度<1%。雾化给药生物利用度低，同时现有抗病毒药物种类有限，如需雾化吸入干扰素，可考虑在严密监护下进行雾化吸入。IFN-α雾化给药的禁忌证资料较缺乏，参考说明书中基于皮下注射给药的资料，下述人群禁忌使用：①对干扰素及其辅料过敏者；②未控制的自身免疫性疾病患者；③患有严重心脏疾病，失代偿性肝病、肾功能不全者[肌酐清除率(creatinine clearance rate，CrCL)<50 mL·min-1]，骨髓功能异常者；④癫及中枢神经系统功能损伤者。

图1 洛匹那韦/利托那韦临床使用思维导图

2.4注意事项 使用IFN-α需要观察患者是否发生过敏反应，除此之外药品不良反应通常与体内血药浓度有关。以下是基于皮下注射给药的资料，雾化吸入给药仅供参考。

该药对甲状腺功能有影响，可导致甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进；有骨髓毒性，需严格监测血常规。可引起心律失常、心肌梗死、心肌病，对有心肌梗死或心律失常的患者，尤其需要进行药学监护。有报道称该药有致死性肝毒性，有导致慢乙肝、丙肝恶化的风险。

2.5药物相互作用

2.5.1茶碱类药物 干扰素可降低茶碱类药物清除率，导致茶碱中毒(恶心、呕吐、便秘、癫发作等)。雾化吸入干扰素时可监测茶碱血药浓度，并适当调整茶碱类药物用量。

2.5.2肝毒性药物 干扰素与抗癫药、红霉素、米诺环素等对肝功能有影响的药物合用，有潜在致肝脏中毒风险，有肝病史者应检查肝功能。

2.6超说明书用药 目前我国尚无雾化吸入用IFN-α制剂，临床常将注射用IFN-α作为雾化吸入制剂使用，需纳入超说明书用药管理，并遵循超说明书用药原则和有关指南或共识[7-8]。雾化吸入注射用IFN-α制剂应严格按照雾化吸入管理规范要求和专家共识进行操作。

2.7药学监护 用药前后及用药时应监测三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、甲状腺素(thyroxine，T4)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)，检查白细胞、中性粒细胞、血小板计数，密切监测肝酶，既往有肝病史者应监测AST或ALT[9]。

2.8思维导图 α-干扰素使用时可参考思维导图2。

图2 α-干扰素使用思维导图

综上所述，洛匹那韦/利托那韦适合新型冠状病毒肺炎发病早期，尤其是无基础疾病的青壮年或中老年患者，目前暂作为一线抗新型冠状病毒药物。但该药作为CYP3A4底物和抑制药，与多种药物均可发生相互作用。肝功能不全、合并心脏相关疾病患者以及老年患者用药需谨慎。TNF-α作为新型冠状病毒肺炎用药，在用药初期需密切观察是否有变态反应。此外，未控制的自身免疫性疾病、严重心脏疾病、肝肾功能不全和中枢神经系统疾病患者应谨慎使用。所有患者均需在治疗前及治疗期间做好药学监护。针对洛匹那韦/利托那韦，还可根据合并用药种类，建立血药浓度监测方法，开展血药浓度与药物有效性和安全性相关分析，以保证新型冠状病毒肺炎危重患者临床用药安全。