李 凤, 张艳梅, 康经武

(1. 西安文理学院化学工程学院, 陕西 西安 710065; 2. 上海市农业科学院, 农产品质量标准与检测技术研究所, 上海 201403; 3. 生命有机化学国家重点实验室, 中国科学院上海有机化学研究所, 上海 200032)

生物体内各种酶参与调节细胞的生长、分化、凋亡等几乎所有的生理过程,对细胞信号通路的调控起着非常关键的作用。威胁人类健康的几类重大疾病如癌症、糖尿病及高血压等被发现与相关酶的失调密切相关,因此酶是目前新药研发的重要靶标。同时酶抑制剂已成为全球排名第二的热门靶向药物,是各大制药公司研发的热点。迄今为止,已有37个用于治疗癌症的小分子蛋白激酶抑制剂(protein kinase inhibitors, PKIs)获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市,另外还有大约150多个抑制剂正处在临床实验阶段[1]。天然产物具有丰富的化学结构多样性和良好的成药性,是发现药物的重要资源。从合成化合物库中进行高通量筛选(HTS)的命中率小于0.001%,从天然产物中筛选到新药的命中率却能高达0.3%[2]。Newman和Cragg[3]对1981年到2014年间全球上市的新药的来源做了统计,发现这34年间上市的1 211种小分子药物中,有65%上市药物都是来源于天然产物及其衍生物。从天然产物中寻找活性化合物(比如酶抑制剂),解析其化学结构,之后进行构效关系研究(structure activity relationships, SAR)得到先导化合物,是当前我国新药研究的重要领域之一,同时也是实现中药“走出去”的必经之路。天然产物分离纯化过程耗时费力,一直是药物筛选的决速步骤。……