符灵素 黄迪科 张科云

余姚市人民医院儿科，315400 浙江 宁波

支气管哮喘，简称哮喘，是小儿内科常见的慢性呼吸道炎症性疾病，具有反复发作性、时间节律性、诱发多样性、可逆性等特征[1]。近期的流行病学调查数据显示，我国主要城区中0～14岁儿童的哮喘总发病率已经达到3.02%，其发病率逐年上升，严重影响儿童健康[2]。哮喘的发病机制普遍认为由遗传和环境共同决定，而生命早期可能存在由环境导致哮喘发病的危险因素[3]。20世纪末，西方发达国家研究发现生命早期接受过抗生素治疗的儿童哮喘等过敏性疾病发生率会增加[4]。Lauren Hoskin-Parr等[5]对4 952名儿童进行出生队列研究，多元回归分析显示儿童在出生后前2年内使用抗生素与7.5岁时出现哮喘具有正相关(OR=1.75，95%CI=1.40～2.17)，且呈剂量依赖关系。Gisella Pitter等[6]对143163例儿童进行大规模回顾性研究，泊松回归模型结果显示在1 岁前使用抗生素能够增大6岁以上(IRR=1.35，95%CI=1.30～1.41)和13岁以上儿童(IRR=1.19，95%CI= 1.08～1.33)发生哮喘的风险。余巍等[7]应用病例对照研究法，发现婴儿期使用抗生素会增加5～7岁儿童发生哮喘的概率，且与使用次数呈正相关。 生命早期使用抗生素与儿童哮喘发病的关联性研究在我国还未引起重视，且基于人种差异及环境差异，对我国儿童进行相关调研具有重要意义。本研究回顾性分析了某院350例6～10岁哮喘儿童在0～1岁时的抗生素使用情况，旨在了解生命早期应用抗生素对儿童哮喘发生的影响，为生命早期科学使用抗生素、预防哮喘提供思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用回顾性研究方法，以2015年10月至2018年10月在某院确诊的350例哮喘儿童作为病例组，以同期进行健康体检的350例非哮喘儿童作为对照组。其中病例组平均年龄为(7.89±1.76)岁，男女比例为210/140；对照组平均年龄为(7.67±1.84)岁，男女比例为210/140。两组年龄构成差异无统计学意义(P>0. 05)，性别比例一致。研究内容已经该院伦理委员会批准，所有研究对象及家属已签署知情书，愿配合调查问卷。

病例组纳入标准：(1)符合支气管哮喘的诊断标准，可变的呼吸道症状病史，伴有可变的呼气气流受限[8]；(2)年龄6～10岁；(3)阴道正常分娩；(4)生命早期母乳喂养。对照组纳入标准：无哮喘或慢性呼吸系统感染史，无过敏性疾病史；其他同病例组(2)(3)(4)。排除标准：(1)存在哮喘家族史；(2)气道发育异常；(3)肺部发育不全；(4)自身免疫性疾病；(5)其他慢性或感染疾病；(6)早产；(7)其母亲孕期未使用过抗生素。

1.2 调查方法

由该院小儿呼吸内科经验丰富的医师自行设计调查问卷，内容主要包括年龄、性别、0～1岁的抗生素使用疗程次数和类型、是否被诊断过为哮喘、有无其他疾病史、儿童出生情况等。病例组的问卷增加哮喘症状及病情的调查，以便医师进行哮喘发病严重程度的分级。调查过程中，家属若对患儿是否使用过抗生素、抗生素的使用次数和类型不清楚，可查阅患儿的医院就诊用药记录；若家属既不清楚也无法通过医院就诊用药记录查阅，则在本研究中将其排除。其中轻度表示间歇状态或持续发病；中度表示中度持续发病；重度表示重度持续发病。

1.3 统计分析方法

核对并录入有效的调查问卷数据，采用SPSS 18.0软件进行分析。定量资料采用t检验分析组间差异，定性资料采用χ2检验分析组间差异。病例组儿童抗生素使用疗程次数、类型与儿童哮喘发病严重程度的关联性采用多项分类logistic回归分析；检验水准定为0.05。

2 结果

2.1 生命早期使用抗生素对儿童哮喘发病的影响

病例组350例哮喘儿童中有295例曾在生命早期(0～1岁)使用过抗生素，占84.3%；对照组350例非哮喘儿童中有182例曾在生命早期使用过抗生素，占52.0%。病例组的抗生素使用率高于对照组，χ2=84.029，P<0.001，说明生命早期使用抗生素是儿童发生哮喘的危险因素。

2.2 抗生素使用疗程次数对儿童哮喘发病的影响

生命早期抗生素使用疗程次数大于2次的病例组人数多于对照组(P<0.05)，即生命早期抗生素使用疗程次数大于2次儿童发生哮喘的风险增大。见表1。

表1 两组病例生命早期抗生素使用 疗程次数统计[n(%)]

2.3 抗生素类型对儿童哮喘发病的影响

抗生素类型为头孢类和大环内酯类的病例组人数比例高于对照组(P<0.05)，生命早期使用这2种抗生素会导致儿童发生哮喘的风险增大。当抗生素类型为青霉素类或其他时，病例组人数比例低于对照组人数比例，结果见表2。

2.4 抗生素使用疗程次数、类型对儿童哮喘发病程度的影响

病例组使用抗生素患儿哮喘发病情况为重度42例(14.2%)、中度154例(52.2%)、轻度99例(33.6%)。

表2 两组病例生命早期使用 抗生素类型统计[n(%)]

以病例组中使用过抗生素儿童的数据建立多项分类logistic回归模型，分析生命早期抗生素使用疗程次数、类型与儿童哮喘发病严重程度的关联性，结果见表3。该模型拟合χ2=23.157，P=0.010，表明模型对原始数据拟合效果较好。拟然比检验结果显示抗生素使用疗程次数(χ2=10.874，P=0.092)、抗生素类型(χ2=10.187，P=0.037)对儿童发生哮喘均有较大贡献。重度发病和轻度发病相比，抗生素使用疗程次数越多越容易重度发病(P<0.05)，疗程≥4次时危险性是使用1次的3.012倍；不同抗生素类型对病情的影响无统计学意义(P>0.05)。中度发病和轻度发病相比，抗生素使用疗程次数大于2次时，更容易中度发病，使用≥4次、3次的危险因素分别是使用1次的2.813倍和2.337倍；抗生素类型为大环内酯类时，更容易中度发病，危险性是使用青霉素或其他抗生素的2.870倍。

表3 生命早期抗生素使用疗程次数、类型对儿童哮喘发病的logistic回归分析

注： a表示参考类别为轻度发病。

3 讨论

生命早期的婴幼儿在各方面发育不够完善，对外界细菌等微生物的抵御能力差，易发感染，特别是呼吸道的感染。抗生素适用于细菌所致的呼吸道感染，杀灭引起炎症的细菌，而对病毒所致的呼吸道感染无效。0～1岁的婴幼儿中约2/3因呼吸道感染而进行口服抗生素治疗；约1/3因肺炎、尿路感染、肠道感染等而进行静脉输注抗生素治疗。抗生素在抑菌、杀菌的同时也会造成耐药性细菌产生、菌群紊乱、二重感染、毒副作用，增大了一些潜在疾病发生的风险。“卫生假说”认为生命早期应用抗生素会减少婴幼儿对细菌的暴露机会，削弱免疫系统抵抗力，增加儿童日后哮喘和某些过敏性疾病的发生率[9]。

本研究结果说明在生命早期(0～1岁)使用抗生素是6～10岁儿童发生哮喘的重要危险因素，病例组中哮喘儿童的抗生素使用率为84.3%，对照组为52.0%。当抗生素使用疗程次数为2次以上时；当使用大环内酯类和头孢类的抗生素时，儿童发生哮喘的概率均会增加。相关研究认为大环内酯类和头孢类抗生素更容易导致呼吸道和肠道等正常菌群的紊乱，且使用剂量与喘息严重程度、哮喘发生频率具有正相关性[10-11]。早期使用大环内酯类抗生素对儿童体内菌群组成和代谢将产生持久的影响，放线菌减少，拟杆菌和变形菌增多，哮喘风险增大[12]。本研究还通过多项分类logistic 回归分析研究发病程度与抗生素使用次数与类型的相关性。重度和轻度发病相比及中度和轻度发病相比，抗生素使用疗程次数多会增加重度和中度发病的风险。生命早期使用抗生素能够直接干扰肠道菌群的定植与形成，造成长远的健康影响，其中0～3岁是肠道菌群趋于稳定的重要时期[13]。生命早期未使用过抗生素治疗的儿童，肠道菌群种类丰富，且数量分布均衡。而生命早期使用过抗生素治疗的儿童，肠道菌群的结构稳定性降低，肠道菌群失调会使粘膜免疫应答发生变化，并诱发儿童哮喘，可能的相关机制如下：(1)抗药基因的产生。肠道菌基因组和抗生素耐药性基因的表达水平将在抗生素使用期间迅速上调，使用结束后迅速下调，并产生一种抗药基因，在细菌之间传播，导致哮喘等特应性疾病发病率增加[14-15]。(2)Th1/Th2水平失衡。Th1细胞可以帮助自身抵抗由微生物引起的过敏性反应；Th2细胞会分泌大量与炎症或过敏相关的细胞因子。当肠道菌群紊乱时，Th1受抑制，Th2 应答占优，易发哮喘[16-17]。(3)Treg细胞不足。Treg细胞具有调节机体免疫功能，研究显示Treg细胞不足的小鼠在肺部和胃肠道粘膜部位会自发形成明显的Th2细胞病理改变，并伴有过敏性炎症和哮喘特征[18]。

综上所述，生命早期使用抗生素是引起儿童发生哮喘的重要危险因素，且抗生素使用疗程次数、类型与哮喘发病严重程度具有一定相关性，应科学规范生命早期抗生素的使用。应忌用抗生素治疗非细菌感染导致的疾病；选择个体敏感的抗生素类型，减少无效使用剂量；采取适当措施，预防肠道正常菌群的失调。