龙 浩 李志鹏 艾 龙 卡米力江·乌斯曼 维 拉

（1新疆医科大学第六附属医院疼痛科，乌鲁木齐830002；2新疆医科大学附属肿瘤医院疼痛科，乌鲁木齐，830000）

带状疱疹(herpes zoster, HZ)是由人感染水痘-带状疱疹病毒之后，在机体内被激活所致的一种常见疾病[1]。带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)是带状疱疹皮损消退后遗留下来的疼痛，其发病原因是水痘-带状疱疹病毒侵犯受累区的神经节和感觉末梢神经，使受累区的神经轴突外露而引起的神经病理性疼痛，可累及全身各处，但以躯干段较为常见，具有疼痛剧烈、持续时间长（常常超过3个月）、治疗困难等特点。带状疱疹发病病人中约有9%～34%的HZ病人在皮肤损伤愈合后发展为持续的PHN。50岁以上老年人是主要人群，并且其发病频率、严重程度和疼痛持续时间与年龄呈正比。PHN发生在身体的不同部位，胸段发生率最高，为51.2%，依次头面部、腰骶段和颈段分别为18.9%、8.3%和11.6%[2]。PHN使得病人生活质量严重下降，躯体功能和精神健康情况也发生退化，医疗费用及社会经济负担增加。

针对PHN目前尚无有效的对因治疗手段，主要是对症治疗。目前，PHN在临床的治疗主要包括外用治疗、口服药物治疗、其他治疗方法。5%利多卡因的皮贴剂在美国和欧洲被允许用于治疗PHN，起效快，在一些临床研究中报道其疗效显著和耐受性良好[3]。但是对中度或重度疼痛病人，有时会联合使用外用治疗和全身性药物治疗。单一口服药物治疗往往存在效果欠佳，不良反应较多[4]。局部麻醉治疗或交感神经系统毁损术治疗对PHN是否有益尚无严格证据支持。根据指南，推荐将5%利多卡因皮贴剂作为一线用药，并常和口服药物联合使用[3]。有研究表明加巴喷丁和普瑞巴林在治疗PHN上的有效性[5]。而外用局部麻醉药的有效性尚缺乏充足的证据。同时基于指南联合用药的推介，本研究将外用局部麻醉药改为皮内注射甲基强的松龙和罗哌卡因，同时再联合口服普瑞巴林或加巴喷丁，比较其对病人疼痛缓解、睡眠质量和生活质量的影响，以期为临床治疗提供新的依据。

方 法

1.一般资料

选取2016年2月至2017年3月在我院就诊的躯干段PHN病人72例。将病人随机分为两组，每组36例。观察组：男19例，女17例，年龄50～80 (62.2±10.2)岁，病程3.2±1.2月，视觉模拟评分法 (visual analogue scale, VAS) 评分6.2±1.4分，睡眠时间3.1±1.3 h，临床亚型分类：激惹触痛型16例(44.4%)、痹痛型11例(30.5%)、中枢整合痛型9例(25.0%)；对照组：男18例，女18例，年龄50～80 (61.3±11.5)岁，病程 3.4±1.3月，VAS评分6.3±1.5分，睡眠时间3.2±1.3 h，临床亚型分类：激惹触痛型15例(41.6%)、痹痛型13例(36.1%)、中枢整合痛型8例(22.2%)。两组病人在年龄、性别、病程、VAS评分、睡眠时间、临床亚型等资料比较，差异无统计学意义(P＞ 0.05)。

PHN属于较剧烈的顽固性疼痛症，Rowbotham等[6]提出疱疹后神经痛可分为3种亚型：激惹触痛型（临床表现以对痛觉超敏为特征，轻轻的触摸即可产生剧烈难以忍受的疼痛）、痹痛型（临床表现以浅感觉减退和痛觉敏感为特征，触痛明显）、中枢整合痛型（临床上可兼有以上两型的部分或主要的表现，由于中枢继发性敏感化异常改变为主要持征）。

纳入标准：①曾经患过急性带状疱疹，皮损已经愈合却仍有持续剧烈顽固性疼痛者；②病程＞ 3个月；③VAS ＞ 5分，24 h睡眠时间＜ 4 h；④顺从性良好；⑤病人知情同意，自愿接受治疗。

排除标准：①还确诊有其他神经系统疾病或其他可以引起神经病理性疼痛的疾病（如糖尿病）者；②还确诊有严重心、脑、肾、血液系统疾病者，妊娠期或哺乳期妇女；③曾用过其他镇痛药物治疗者。

2.治疗方法

对照组：皮内注药+口服加巴喷丁胶囊（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20030662），加巴喷丁胶囊第1天300 mg（每日3次，每次100 mg），第2天600 mg（每日3次，每次200 mg），第3天及以后900 mg/d（每日3次，每次300 mg）。

观察组：皮内注药 + 口服普瑞巴林胶囊（重庆赛维药业有限公司，国药准字H20130073），普瑞巴林胶囊150 mg/d（每日3次，每次50 mg）；两组疗程均为4周。

皮内注药[4]：取与带状疱疹区域相垂直的三条线，标记出患处周围的最大注射半径（上下缘＞疱疹区1 cm），并标记注射点，每个注射点用4号注射针头皮内注射1.0～1.5 ml药物，使注射点变为直径约为1.5～2.0 cm的苍白桔皮样皮丘，保证每个皮丘间隔1.5 cm。注射药物：甲基强的松龙20 mg +罗哌卡因4 ml + 0.9%氯化钠注射液稀释至20 ml，3天1次，共注射4周。

补救用药：若两组中有对治疗效果不满意者，可使用盐酸曲马多分散片（南京先声东元制药有限公司，国药准字H20000330），每次50～100 mg，每日2次。

3.观察指标

（1）疼痛缓解：采用VAS评价治疗前后两组的疼痛程度。0表示没有任何疼痛，完全正常；1～3表示轻度疼痛，一般情况下睡眠不会受到影响；4～6表示中度疼痛，此种情况会让病人从睡梦中被疼醒；7～9为重度疼痛；10分表示剧烈疼痛，病人难以入睡。疼痛缓解率=（治疗前VAS评分-治疗后VAS）/治疗前VAS，疼痛缓解率＜ 30%为无效，缓解≥30%为临床有效，≥50%为明显改善（30%≤疼痛缓解率＜ 50%为轻度改善）。

（2）睡眠质量：采用匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index, PSQI)评判治疗前后两组的睡眠质量[7]。

（3）两组T淋巴细胞亚群比较：采用流式细胞仪检测两组外周静脉血中CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值。

（4）生活质量：采用中国版生活质量评分表，将生活质量分为躯体功能、躯体角色、机体疼痛、活力、总的健康、社会功能、情绪角色和心理卫生八大板块，评判治疗前后两组的生活质量[8]。

（5）两组使用补救药物情况与不良反应比较：记录两组中使用补救药物的人数以及药物不良反应情况。

4.统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示，同一组治疗前后比较采用配对t检验，两组间均数比较采用独立样本t检验；计数资料用率表示，两组间比较采用X2检验，以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.两组疼痛缓解比较

随着治疗时间的延长，两组治疗1、2、3、4周时的VAS均较治疗前降低(P＜ 0.05)，观察组治疗后的VAS显著低于对照组（P＜ 0.05，见表1）。

2.两组疼痛缓解效果比较

治疗4周时，观察组疼痛缓解率为99.4%显著大于对照组的77.8%（P＜ 0.05，见表2）。

3.两组病人睡眠质量比较

随着治疗时间的延长，两组治疗1、2、3、4周时的PSQI评分均较治疗前降低(P＜ 0.05)，观察组治疗后的PSQI评分显著低于对照组（P＜ 0.05，见表3）。

4.两组T淋巴细胞亚群比较

治疗后，两组CD4+、CD4+/CD8+比值较治疗前升高(P＜ 0.05)，观察组治疗后的CD4+、CD4+/CD8+比值显著高于对照组（P＜ 0.05，见表4）。

5.两组病人生活质量比较

治疗4周时，两组躯体角色、活力、总的健康、社会功能、情绪角色、心理卫生评分均较治疗前升高(P＜ 0.05)，两组机体疼痛评分较治疗前降低(P＜ 0.05)，且观察组优于对照组（P＜ 0.05，见表5）。

6.两组使用补救药物的情况与不良反应比较

治疗过程中，观察组3例在镇痛不足时使用盐酸曲马多100 mg加强镇痛，明显低于对照组13例(P＜ 0.05)。两组不良反应均为轻到中度，且持续时间较短，对照组出现眩晕、嗜睡、外周性水肿的病人分别为4例、7例、0例，而观察组分别为5例、3例、1例，两组比较差异无统计学意义（P＞ 0.05，见表6）。

表1 两组VAS比较 (n = 36,)

表1 两组VAS比较 (n = 36,)

*P ＜ 0.05，与同组治疗前相比；#P ＜ 0.05，与对照组相比

组别 治疗前 治疗1周时 治疗2周时 治疗3周时 治疗4周时对照组 6.2±1.4 5.6±0.2* 5.4±0.6* 5.0±0.6* 4.2±1.0*观察组 6.5±1.5 5.3±0.1*# 4.5±0.8*# 4.0±0.9*# 3.6±1.0*#

表2 两组治疗4周时的疼痛缓解率比较 [n = 36 (%)]

表3 两组病人睡眠质量(PSQI)比较(n = 36,)

表3 两组病人睡眠质量(PSQI)比较(n = 36,)

*P ＜ 0.05，与同组治疗前相比；#P ＜ 0.05，与对照组相比

组别 治疗前 治疗1周时 治疗2周时 治疗3周时 治疗4周时对照组 8.5±1.2 7.8±0.2* 6.4±0.6* 5.2±0.4* 4.5±1.2*观察组 8.6±1.3 7.5±0.1*# 6.0±0.6*# 4.6±0.2*# 2.3±0.6*#

表4 两组T淋巴细胞亚群比较(n = 36,)

表4 两组T淋巴细胞亚群比较(n = 36,)

*P ＜ 0.05，与同组治疗前相比；#P ＜ 0.05，与对照组治疗后相比

组别 时间 CD4+ (%) CD8+ (%) CD4+/CD8+比值对照组 治疗前 24.8±1.5 16.7±1.8 1.7±0.6治疗后 39.2±1.5* 17.0±1.6 2.8±0.8*观察组 治疗前 24.9±1.4 16.7±1.7 1.7±0.7治疗后 44.2±1.5*# 17.1±1.5 3.2±0.8*#

表5 两组病人生活质量指标比较(n = 36,)

表5 两组病人生活质量指标比较(n = 36,)

*P ＜ 0.05，与同组治疗前相比；△P ＜ 0.05，与对照组治疗4周时相比

组别 时间 躯体功能 躯体角色 机体疼痛 活力 总的健康 社会功能 情绪角色 心理卫生对照组 治疗前 76.6±1.2 21.3±1.1 60.2±1.1 53.3±1.1 55.2±1.1 44.3±1.1 59.4±1.1 51.2±1.1治疗4周时 76.6±1.1 30.4±1.1* 45.4±1.1* 64.3±1.1* 60.2±1.1* 60.4±1.1* 65.4±1.1* 57.4±1.1*观察组 治疗前 75.6±1.1 22.3±1.1 60.2±1.2 52.3±1.1 56.2±1.1 46.3±1.1 60.4±1.1 53.2±1.1治疗4周时 75.6±1.2 36.4±1.1*△ 40.4±1.1*△ 71.3±1.2*△ 65.2±1.2*△ 65.4±1.2*△ 71.4±1.1*△ 62.4±1.1*△

表6 两组使用补救药物的情况与不良反应比较[n = 36 (%)]

讨 论

PHN与水痘 带状疱疹病毒急性感染发作后所遗留的神经组织内炎症、水肿、出血及瘢痕有关。这些神经病理性的改变导致PHN病人感觉神经通路的异常，常常表现为周围神经兴奋性及敏感性增高、外周感觉神经损伤和脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高[9]。对PHN的治疗主要以缓解疼痛、改善睡眠及提高生活质量为主。皮内注药作为神经阻滞疗法的一种，其优点是缓解病人疼痛见效快、疗效确切，缺点是反复使用后，疗效降低[10]。本研究采用皮内注药分别联合普瑞巴林与加巴喷丁治疗PHN，取得了较好的疗效。

普瑞巴林和加巴喷丁同属于抗惊厥药，两者结构相似，作用电压门控钙离子通道或 P/Q 型高电压激活钙离子通道的α2δ亚基，抑制钙离子内流，减少兴奋性神经递质的释放，抑制中枢敏化。但是，两者在理化性质、药代动力学和药效动力学等方面仍存在差异。理化性质上，普瑞巴林脂溶性更强，更易透过血脑屏障进入中枢神经系统，因此起效更快。在药代及药效动力学方面，普瑞巴林具有吸收快、生物利用度高、具有非饱和吸收的优势，即呈线性药代动力学等特点；而加巴喷丁吸收慢、生物利用度低、药代动力学呈非线性[11]。同时，尽管两者作用机制相同，但是普瑞巴林与钙离子通道上的α2δ亚基结合能力是加巴喷丁的6倍以上，从而作用更强更持久。基于以上理论依据和实验结果，表明在治疗PHN时，普瑞巴林较加巴喷丁对于疼痛的缓解和睡眠质量等方面的改善具有明显的优势[12]。

本研究中，两组治疗1、2、3、4周时的VAS评分均较治疗前降低，且观察组优于对照组，观察组疼痛缓解率为99.4%显著大于对照组的77.7%，此与周玲君[13]等报道的相一致。说明在整个治疗过程中普瑞巴林缓解疼痛效果均优于加巴喷丁。本文中普瑞巴林的口服剂量是150 mg/d，此为推荐治疗的最小剂量，说明低剂量的普瑞巴林在缓解疼痛方面的疗效是肯定的。值得注意的是，治疗1周时观察组VAS评分降低幅度大于对照组，提示小剂量的普瑞巴林在短期内缓解疼痛效果优于加巴喷丁。这是因为普瑞巴林具有很强的脂溶性，吸收入血后能迅速通过血脑屏障与中枢神经系统突触前膜电压依赖性钙通道的α2δ亚单位结合，降低神经末梢钙离子内流，减少兴奋性神经递质的释放；同时，其还可以通过不同途径对中枢敏化程度进行影响，进而缓解病人疼痛[14]。

本研究中，两组治疗1、2、3、4周时的PSQI评分均较治疗前降低，且观察组优于对照组。说明皮内给药联合普瑞巴林在改善病人睡眠质量方面优于联合加巴喷丁。这可能与普瑞巴林具有增加慢波睡眠、延长熟睡期、深睡期和快速动眼期、减少夜间觉醒和周平均睡眠障碍的作用有关[15]。同时，本研究发现除躯体功能外，两组病人的其他生活质量指标均较治疗前改善，且观察组改善程度优于对照组。说明皮内给药联合普瑞巴林在提高病人生活质量方面优于联合加巴喷丁，其可能与普瑞巴林抗焦虑及抗惊厥效果较为显著，可有效缓解病人因疼痛产生的不良情绪有关[16]。

近年研究发现PHN病人外周血中CD4+、CD4+/CD8+比值较健康人低(P＜ 0.05)，而CD8+较健康人高(P＜ 0.05)，提示PHN病人存在免疫功能下降的现象。本研究中两组CD4+、CD4+/CD8+比值较治疗前升高，此与徐劲[17]、刘军超[18]和章玲宾[19]等报道的相类似，且观察组优于对照组，说明皮内给药联合普瑞巴林在提高病人免疫功能方面优于联合加巴喷丁，推测其原因可能是普瑞巴林的疼痛缓解率高于加巴喷丁，机体疼痛应激减少的程度更大，机体炎症消除的更快，机体的免疫功能恢复的更好。

此外，本研究还发现治疗过程中观察组3例(8.3%)在镇痛不足时使用盐酸曲马多加强镇痛，明显低于对照组13例(36.1%)，两组不良反应均为轻到中度，且持续时间较短，对照组出现眩晕、嗜睡、外周性水肿的病人分别为4例(11.1%)、7例(19.4%)、0例(0.0%)，而观察组分别为5例(13.8%)、3例(8.3%)、1例(2.7%)，两组相比差异无统计学意义。

综上所述，皮内注药分别联合普瑞巴林与加巴喷丁均可改善躯干段疱疹后神经痛病人疼痛、睡眠质量和生活质量，但皮内注药联合普瑞巴林的效果更优，值得临床推广。