聂中标 饶跃峰 陈建平 冯智英△ 樊碧发

（1山西医学科学院 山西白求恩医院药学部，太原 030032；2浙江大学医学院附属第一医院药学部/疼痛科，杭州 310003；3中日友好医院疼痛科，北京 100029）

一、前言

慢性肌肉骨骼疼痛 (chronic musculoskeletal pain, CMP) 是指发生在肌肉、骨骼、关节、肌腱或软组织等部位的超过3个月的疼痛。其涉及人体运动系统的150多种疾病，包括慢性原发性和继发性CMP[1]，常见的有肌筋膜疼痛综合征 (myofascial pain syndrome, MPS)、纤维肌痛综合征 (fibromyalgia syndrome, FMS)、髋关节和膝骨关节炎 (osteoarthritis,OA)、类风湿关节炎 (rheumatoid arthritis, RA)、腰背部疼痛 (low back pain, LBP)、颈部疼痛等[2]。

全球约20%～33%人口罹患CMP[3]，药物是临床治疗CMP的基石，但常用的非甾体抗炎镇痛药(Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs)等药物疗效不尽如人意[2]。《慢性肌肉骨骼疼痛的药物治疗专家共识(2018)》文中认为抗抑郁药已是治疗CMP疾病的一线或二线药物；文中指出：抗抑郁药可抑制兴奋性神经递质的释放，钝化痛觉通路，增强下行抑制系统作用；对存在心理障碍的CMP 病人，可通过缓解病人心理障碍而改善疼痛。抗抑郁药物治疗慢性疼痛的治疗剂量远低于其治疗精神疾病的剂量。也有研究证据表明，对不存在抑郁症状的病人，单独使用抗抑郁药物也可以获得疼痛症状的改善，同时改善病人的疲劳感、睡眠障碍，提高生活质量。因此，抗抑郁药物对慢性疼痛的治疗越来越受到临床上的关注[4,5]。本文就抗抑郁药在CMP的临床应用的机制、地位和有效性、安全性做一详细解读。

二、痛觉调控系统在CMP发病机制中的作用

1.CMP发生机制与痛觉调控系统异常密切相关

疼痛产生的过程可分为4个环节：伤害感受器的痛觉转换 (transduction)；一级传入纤维、脊髓及其传导上行束的痛觉传递 (transmission)；皮层和边缘系统等中枢神经的痛觉整合 (interpretation)；下行神经系统等痛觉调控 (modulation)。大量研究结果证实，由中脑导水管周围灰质中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray, PAG)、延髓头端腹内侧区延髓头端腹内侧部(rostral ventromedial medulla, RVM)和一部分脑桥背外侧网状结构组成的下行疼痛调控系统能双向调节疼痛[6]。PAG和RVM等通过下行抑制和易化系统参与调控慢性疼痛的发展和维持，下行疼痛抑制和易化系统协同作用，从而维持一个基础的感觉状态[7]。一旦这种平衡被打乱，抑制效应占优势时，表现为疼痛缓解；相反，易化效应增加则会增强疼痛。在各种慢性疼痛条件下，下行抑制及易化调节系统的失衡使本该起优势作用的下行抑制系统出现重新调整或功能缺失，引起内源性易化系统的净效应增高，使得下行易化作用占优势，从而将非伤害性传入信息也感知为疼痛。目前研究证实下行疼痛抑制功能障碍存在于人类多种慢性疼痛状态，如FMS （Botelho LM等，2016）和OA（Tarragó MD等，2016）等。

发生CMP时，除疾病本身组织损伤病理改变外，尚存在复杂的外周敏化和中枢敏化机制[8]。外周敏化是指传入纤维的阈值显著降低，刺激-反应曲线发生上移或左移，斜率增加；中枢敏化则是指脊髓及脊髓以上疼痛信号传递反应的放大，是中枢神经系统在痛觉形成中的一种可塑性变化，中枢敏化的机制中，除了与脊髓水平、脊髓上水平敏化，胶质细胞异常和交感神经发芽等机制有关，还与痛觉调控中下行调控系统的异常密切相关。有研究证实除疼痛敏感性增高外，下行调控抑制功能受损也会加剧OA病人的疼痛进展[8]。此外，异常的下行调控抑制可能预示OA病人的术后结局较差[9,10]。人类疼痛学研究也通过临床影像技术证实，RVM参与了FMS病人慢性疼痛的形成[11]。

2.CMP病人与抑郁、焦虑等心理障碍共存

Blackburn-Munro报道了约有50%的CMP病人患有情绪障碍（即严重抑郁或双相情感障碍）（Blackburn-Munro等，2010）。Thomson等[12]研究发现，22%的加拿大FMS的病人患有重度抑郁症[13]。目前一些研究也认为抑郁和CMP有着共同的致病机制：可能与海马、岛叶皮层、前扣带回、小脑、额叶前皮层、下丘脑几个脑区有关，且两者可能存在很强的遗传联系证据[14]。且抑郁症对于CMP病人的主观感知有很强的影响[15]，患有抑郁症的病人比普通病人的疼痛阈值更低，故有观点认为抑郁与疼痛阈值的降低有关（Blackburn-Munro等，2010）。最近的一项荟萃分析表明，抑郁症在慢性疼痛病人中比健康对照组更常见，并表明抑郁症是慢性疼痛存在的结果，而不是原因（Dworkin RH等，1991）。

三、基于机制的CMP药物选择策略

CMP发生机制与疼痛下行调控系统异常相关，而大量的证据提示5-羟色胺(5-HT)能通路和去甲肾上腺素(NE)能通路等在下行调控系统具有重要作用。脑内多个NE核团与PAG和RVM存在功能联系（如蓝斑、脑桥外侧部和腹侧等），并向脊髓投射 NE，从而使NE能系统成为下行疼痛调控的重要组成[16]。NE和5-HT对脊髓伤害性传递的调制是相互依赖的，5-HT介导的痛觉传递的抑制有赖于脊髓NE系统的完整，脊髓的伤害性整合受到脊髓以上结构的双向调整。Srittmatter等[17]发现，慢性疼痛病人脑脊液中NE和5-HT明显降低，说明NE和5-HT能神经传递系统在慢性疼痛的产生、调节、维持上起重要作用。

因此，CMP发病机制复杂，需要分别从疼痛产生的不同环节给予干预治疗。对于下行调控异常等导致中枢敏化者，单独使用NSAIDs药物往往疗效欠佳，联合使用抗抑郁药等可更有效控制CMP病人的疼痛。而对于合并心理障碍的CMP病人，抗抑郁药更能发挥其优势，起到事半功倍的作用。常用CMP镇痛药的作用机制及其作用靶点见表1。

四、抗抑郁药在CMP临床应用及优势

1.抗抑郁药在CMP的临床应用

抗抑郁药可降低脊髓水平的伤害性信号传导[5]，增高中枢、脊髓等神经系统中5-HT、NE及多巴胺等的浓度进而抑制兴奋性神经递质的释放，钝化痛觉通路，增强下行抑制系统作用[18]，已广泛应用于CMP治疗，并且已成为LBP、OA、慢性创伤后肢体疼痛、慢性神经性肢体疼痛的一线治疗药物[2,5,6]。由于情感障碍型病人比非情感障碍型病人更容易诱发特异性慢性疼痛，因此治疗精神性或躯体性疼痛同等重要，旨在控制“隐性抑郁症”的荟萃分析表明：抗抑郁药是通过直接镇痛作用，而不是通过改善未确诊抑郁症的作用来治疗慢性疼痛（Onghena P等，1992）；对存在心理障碍的CMP病人（伴有原发性心理障碍或继发性心理障碍病人），其还可通过缓解病人心理障碍而改善疼痛；由于其治疗慢性疼痛方面的剂量远低于治疗精神疾病的剂量，故用于治疗慢性疼痛时，不良反应较少。

2.抗抑郁药在治疗CMP方面的优势

（1）机制独特：抗抑郁药不同于阿片类药物与NSAIDs，其是通过作用于 5-HT 和NE受体，而前文所述：NE和5-HT能神经传递系统在慢性疼痛的产生、调节、维持上起重要作用，进而影响中枢性疼痛通路。其不但上调病人疼痛阈值和情感体验，还通过影响5-HT、NE等传导递质和激活阿片类受体产生镇痛效应[15]，越来越多的研究发现其还存在外周镇痛机制，在CMP的治疗中有着独特的作用[19]。

（2）安全性高、更适合长期使用：对于很多CMP疾病，常用的治疗药物为NSAIDs类、阿片类、电压调节通道阻断药物等。NSAIDs类药物是治疗RA、OA、颈肩腰腿痛以及各类轻中度疼痛的一线用药，尤其是急、慢性炎性疼痛等。但是其胃肠道不良反应发生率高、出现早，且还有消化系统、心血管系统、肾脏等严重不良反应，依从性差是不被长期服用的主要原因（Eveline N等，2009）；阿片类药物是治疗CMP的二线或者三线药物[20]，但由于其耐受、依赖、滥用、成瘾及阿片诱导的痛觉过敏等问题仍然突出[6,21]，故在CMP的使用中仍然存在争议；重点的几个电压调节通道（钠、钾和钙）阻滞药物，在难治性慢性疼痛条件下显示出较好的疗效，但其不良反应同样限制了其应用[9]。与之相反，抗抑郁药对慢性疼痛病人有良好的治疗效果，并有更少的不良反应发生率，已广泛的应用于CMP的长期治疗（Chappell AS等，2009）。

五、用于CMP的抗抑郁药

抗抑郁药分为三环类(TCAs)、单胺氧化酶抑制药 (MAOIs)、5-HT再摄取抑制药 (SSRIs)、5-HT及NE再摄取抑制药(SNRIs)、NE及特异性5-HT拮抗药(NE-SSAs)。尽管抗抑郁药的镇痛作用在某种程度上独立于其抗抑郁药的特性，但有研究表明，TCAs的镇痛作用要优于MAOIs[8]，显然，并非所有抗抑郁药都能提供足够的疼痛缓解。临床上用于治疗CMP的主要有TCAs、SSRIs、SNRIs类[2,5,6]，见表2。

1.TCAs和SSRIs

TCAs在治疗多种疼痛方面有着悠久的历史，被广泛应用于慢性疼痛的治疗，其治疗效果可归因于突触处NE和5-HT再摄取的抑制[22]。通常状况下，TCAs的镇痛极量（阿米替林25～100 mg）低于其抗抑郁剂量，有研究发现，其可能会增强类阿片的镇痛作用（Gatch MB等，1998），一些研究也发现，将TCAs滴定到更高的剂量（在监测5-HT水平情况下），其镇痛效果更好，其优点包括在疼痛管理和低成本方面具有数十年的临床经验，有研究证明在治疗疼痛方面，TCAs的成本效用和效益甚至要优于SNRIs[23]。但其引起的视力模糊、尿潴留、便秘、心血管、延长QT间期、直立性低血压、过量服用有潜在的致死率等不良反应限制了其临床应用[22]，但也有研究认为如果剂量较低，其不良反应亦较轻。少数两种抗抑郁药的头对头比较试验显示证明TCAs优于SSRIs，虽然这样的比较并不像直接比较抗抑郁药那样具有决定性。另一项综述认为，SSRIs在改善慢性疼痛方面的作用相对较弱，SSRIs通过选择性地抑制 5-HT的再摄取发挥其治疗作用，与TCAs和MAOIs相比，不良反应更轻，过量服用更安全[22]。

表1 不同水平疼痛传导与常用镇痛药的作用机制及其作用靶点[5]

2.SNRIs

SNRIs的代表药物有度洛西汀、文拉法辛和米那普仑。度洛西汀在治疗LBP[24]、OA[25]、广泛性焦虑障碍[6]、和FMS[8]中均有疗效，是目前唯一获FDA批准治疗CMP的抗抑郁药物[2,26]，2018年也正式被CFDA批准用于治疗CMP，其在慢性疼痛中的作用机制被认为与脑干和脊髓下行抑制疼痛通路活性增强有关，也有研究认为其联合口服NSAIDs类药治疗OA，可显著减轻疼痛，改善功能（Frakes EP等，2011）。米那普仑是一种新型抗抑郁药，对5-HT及NE的再摄取具有双重抑制作用，且强度相当，被FDA批准用于LBP 和FMS（Kroenke K等，2009），有研究认为度洛西汀和米那普仑是治疗FMS的首选药物。也有荟萃分析显示，度洛西汀和米那普仑在治疗FMS方面，在50%或更高的疼痛缓解频率上，虽然并不优于安慰剂，但是对于病人的整体印象有很大改善，并且在30%的疼痛缓解频率上优于安慰剂。由于度洛西汀是目前唯一获FDA、CFDA批准用于治疗CMP的抗抑郁药物，故重点阐述此药的临床应用。

（1）药代动力学：度洛西汀与血浆蛋白高度结合，是CYP2D6中等抑制剂，并通过细胞色素P450同工酶 (CYP450) 2D6和1A2代谢成无活性代谢物并在尿中排出。尽管度洛西汀主要由CYP1A2代谢，但它不是CYP1A2抑制剂或诱导剂[27]，同时服用CYP1A2或CYP2D6强效抑制剂可增加血中度洛西汀的浓度，因而不应同时服用帕罗西汀、氟西汀或奎尼丁（CYP2D6抑制剂）及氟伏沙明、西咪替丁、环丙沙星或依诺沙星（CYP1A2抑制剂）等药物，为避免发生5-HT综合征，度洛西汀不应该同时与非选择性不可逆的单胺氧化抑制剂或曲马多合用。

（2）安全性：度洛西汀的安全性经临床试验中超过32 000例，各种适应证病人中得到很好的验证，世界各地已超过53万病人接受度洛西汀治疗，显示度洛西汀安全、耐受性良好，且在OA病人中没有新的安全性问题。一项针对白种人、西班牙人、亚洲人和黑人等不同种族进行的回顾性分析显示[4]，包括OA等慢性疼痛病人服用度洛西汀后除了焦虑外，各种族间由于不良事件而停药的发生率、大多数的安全性指标没有显著性差异，提示度洛西汀在各种族中均具有较好的安全性。

（3）临床应用注意事项: 有报道过度洛西汀有致病人肝酶升高、肝炎、黄疸和肝功能衰竭的病例。故禁用于肝功能不全、终末期肾脏疾病或严重肾功能损害的病人 (肌酐清除率＜ 30 ml/min)；会增加其自杀念头的发生，故禁用于有严重抑郁症的青少年。可能会引起瞳孔扩大，因此禁用于窄角型青光眼。另外度洛西汀禁忌与MAOIs同时使用，若确需使用，需停用 MAOIs药2周后方可使用，反之度洛西汀至少停用5天后，才可使用MAOIs[28]。因此服药时应注意监测血压、抑郁状态改变、是否有自杀念头、恐惧发作、焦虑等症状。度洛西汀每日120 mg的不良反应发生率要明显高于每日60 mg，呈剂量依赖性的不良反应还包括便秘、口干、食欲下降等，恶心通常是轻中度的，在服用8天内可以缓解。起始剂量为每日30 mg或每日60 mg随饭同服可以提高病人的耐受性，突然停药的病人可能会发生如头晕、恶心、头痛、乏力、失眠、烦躁等症状，但其发生率极低。

六、小结与展望

抗抑郁药由于其独特的镇痛机制、长期用药的较高安全性，以及联合NSAIDs等药物治疗CMP可取得很好的治疗效果，都让其在CMP治疗中的作用越来越重要。采用不同机制、不同途径的药物联合使用，以提高治疗效果，减少药物的不良反应[2,5,29]。同时也要提倡联合应用康复治疗、社会心理干预和自我管理等措施[2,5]。