钟 杰 林楚妍

（南方医科大学附属何贤纪念医院麻醉科，广州 511400；广州医科大学附属第二医院疼痛科，广州 510260）

带状疱疹(herpes zoster, HZ) 表现为神经-皮肤共病，是机体免疫功能下降后，复苏的水痘-带状疱疹病毒(varicellar-zoster virus, VZV) 对神经和皮肤的侵害所致。该病多见于老年人，最常见的并发症是带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)[1]。PHN病因、发病机制复杂，临床治疗效果欠佳，严重影响病人生存质量，目前仍是医学界亟待解决的重大课题。由于病毒破坏多种神经纤维，皮疹消褪后受累局部皮下的疼痛持续存在，提示VZV 对皮下神经纤维的破坏在HZ和PHN的形成过程中发挥重要作用[2,3]。部分HZ病人使用传统药物治疗效果欠佳，联合局部微创治疗如椎管内连续镇痛、椎旁神经阻滞、交感神经阻滞等可迅速缓解疼痛。皮内注射作用于神经末梢可阻滞痛觉传导、消炎、神经修复[4]，连续硬膜外自控镇痛可使局麻药直接作用于交感神经节和背根神经节，从而快速缓解疼痛，并阻断疼痛信号向中枢传导。牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物（神经妥乐平）具有镇痛、调节免疫功能、改善微循环等作用，已被应用于带状疱疹早期、PHN等神经系统损伤或病变引起的神经病理性疼痛疾病，因此推测硬膜外镇痛联合皮内神经妥乐平可提高治疗效果。

神经特异性烯醇化酶 (neuron specific enolase,NSE) 是早期评估神经损伤的重要因子。当神经元细胞受到损伤时，胞质中的NSE 可进入血液中引起血清中NSE 水平增高。NSE 可以作为评价神经细胞损伤严重程度的敏感指标[5]。研究发现急性期带状疱疹性神经痛(acute herpetic neuralgia, AHN)病人NSE水平与疱液、血液中VZV DNA载量呈线性相关[6]。而硬膜外连续镇痛联合皮内注射对NSE水平及预防PHN是否有影响未见报道。因此针对AHN，最新的指南指出尽早控制局部神经炎症反应，调节免疫功能，保护受累神经是预防PHN 的一个重要手段[7]。本研究采用硬膜外连续镇痛联合皮内注射治疗AHN，探讨其对AHN的疗效、血清NSE含量及对PHN发病率的影响，为临床治疗带状疱疹提供有效、不良反应小的方法。并进一步证实NSE是临床早期评估及预防PHN发生的重要因子。

方 法

1.一般资料

选取2017 年3月至2018 年4 月广州医科大学附属第二医院疼痛科收治的老年胸背部急性期AHN病人78 例，其中男性41 例， 女性37 例，年龄60 ～80 岁。

纳入标准：①疼痛位于T2-T12，视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS) ＞ 3分的中重度疼痛病人；②病程不超过7 天，且发病后未使用抗病毒药物、镇痛药和激素类药物。③胸椎正侧位片排除严重胸椎骨质增生、压缩性骨折、脊柱侧弯畸形；④治疗前所有病人均签署知情同意书。

排除标准：①有恶性肿瘤、严重其他重要脏器功能不全；②有系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病；有其他疼痛相关性疾病；③硬膜外穿刺置管及硬膜外连续镇痛的禁忌证（如凝血功能障碍，穿刺、注射部位皮肤感染）；④近期服用引起神经损伤相关药物；带状疱疹发病后使用了抗病毒药物、镇痛药和激素类药物；⑤对使用的药物（如利多卡因、神经妥乐平、抗病毒药等）过敏。

采用随机数字表法分为两组，每组39例。A 组（药物对照组）男20例，女19 例；年龄72.4±7.6岁；病变节段数2.5±0.5节；治疗前VAS 为7.1±0.9分；治疗前PSQI为15.6±1.6分、SF-36为241.2±39.2分。B 组（联合治疗组）：药物+硬膜外镇痛联合皮内注射。男21例，女18 例；年龄74.2±8.1岁；病变节段数2.9±0.7节；治疗前VAS 为7.2±0.9分；治疗前PSQI为14.8±1.2分、SF-36为258.0±42.5分。两组一般资料差异无统计学意义(P＞ 0.05)。

2.方法

所有病人入院后均完善术前相关检查，排除硬膜外穿刺置管禁忌证。

药物对照组（A组）：口服伐昔洛韦0.3 g q12 h，10 d；甲钴胺500 mg q8 h；加巴喷丁 0.3 g q8 h；曲马多缓释片 50 mg q12 h起始，极量为200 mg q12 h。治疗期间可根据疼痛程度调整曲马多的摄入量。

联合治疗组（B组）：在A组治疗方案上联合硬膜外置管自控镇痛+皮内注射，根据疱疹累及区域定位病变神经根，于其下1个间隙进行硬膜外穿刺。按照常规方法穿刺置入硬膜外导管，回抽无血无脑脊液，固定导管，给予1%利多卡因3 ml，观察3～5 min，无蛛网膜下腔阻滞以及其他不良反应后，将硬膜外导管经皮下隧道固定。连接固定器和容量为100 ml硬膜外自控镇痛泵（镇痛泵型号：REHN(11)-56，江苏人县医疗科技有限公司）。泵内药物：2%利多卡因 0.3 g，神经妥乐平 7.2 NU，加生理盐水稀释至100 ml，速度2～4 ml/h连续泵注，单次追加量2 ml，锁定时间15 min，设定最大剂量10 ml/h。

硬膜外放置期间联合行皮内注射：神经妥乐平3 ml及1%利多卡因7 ml。避开皮损区，常规消毒，疼痛部位处相应神经节段乳头线、腋中线、肩胛下线行皮内注射，沿表皮与真皮层注射，每个皮丘注人约1 ml药液，间隔1 cm。2 天注射1次，5次1个疗程。每日行VAS评定，根据病人疼痛情况适当调整泵注速度、曲马多剂量，使疼痛控制在VAS 0～3分，持续泵注10天后停药拔除导管。

出院后如果疼痛逐渐缓解，VAS ＜ 3 时，按照先减曲马多，再减加巴喷丁的顺序，曲马多每次减50 mg q12 h，加巴喷丁每次减0.1 g q8 h，最后完全停药。

3.药品名称以及规格

盐酸伐昔洛韦片每粒0.3 g（丽珠集团丽珠制药厂）；甲钴胺片每粒0.5 g（江苏四环生物制药有限公司）；曲马多缓释片0.1 g（北京萌蒂制药有限公司）；盐酸利多卡因注射液5 ml：0.1 g （湖北天圣康迪制药有限公司）；加巴喷丁胶囊每粒0.1 g（江苏恩华药业股份有限公司）；牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物注射液3.6 NU/3 ml（日本脏器制药株式会社）。

4.NSE检测

用含乙二胺四乙酸的一次性采血管于治疗前、出院时、出院后3个月无菌采集两组肘静脉血8 ml，提取上层血清置于EP管内，放置入-80℃冰箱冻存待检。应用ELISA试剂盒（北京诚林生物科技有限公司）检测血浆NSE，操作步骤参照试剂盒说明书进行。

5.疗效评价指标

（1）疼痛强度：采用VAS 评价，使用一条长10 cm的标尺，刻度0 cm标示“无痛”为0分，刻度10 cm标示“最剧烈的疼痛”为10分，病人根据其评判的疼痛强度标定相应的位置，测量标记位置距左端的距离即为疼痛VAS评分。

（2）睡眠质量：采用匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index, PSQI) 来判断睡眠的改善，成功的疼痛治疗与睡眠改善有良好的相关性。PSQI 总分分数越高说明睡眠质量越差。若评分大于等于8 分，表示病人存在睡眠紊乱。

（3）健康生活质量：应用简明健康调查量表(SF-36) 评估老年人的生活质量。SF-36量表评价健康相关生命质量的8个方面，即生理功能(physical functioning, PF)、生理职能(role-physical, RP)、躯体疼痛(bodily pain, BP)、总体健康(general health,CH)、活力(vitality, VT)、社会功能(social functioning, SF)、情感职能(role-emotional, RE)、精神健康(mental health, MH)。分数越高表明健康状况越好。

记录治疗前、治疗期间（第2、5、8天）、出院时、出院1 月、出院3 月VAS 评分。记录治疗1周、出院1周、出院1 月、出院3 月曲马多、加巴喷丁的摄取量。治疗前、出院时、出院1 月、出院3 月进行PSQI、SF-36调查评分。随访统计出院3个月两组PHN的发生率。PHN 的诊断标准：带状疱疹皮肤损害愈合后，受累区域出现持续性自发痛、轻触痛或感觉异常，持续超过3 个月，影响日常活动或睡眠，需要药物治疗。

6.统计学分析

采用SPSS 20.0 统计软件进行统计分析，对VAS、PSQI、SF-36 量表评分、NSE水平等指标进行正态性检验，符合正态分布的变量采用均数±标准差()表示，不同时间点的指标比较采用重复测量数据方差分析，组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的变量采用中位数± 四分位数间距表示，采用非参数检验中的秩和检验比较不同组间的差别。计数资料用“率”表示，曲马多、加巴喷丁摄取率摄取量采用非参数检验中的秩和检验进行组间比较，PHN发生率采用卡方检验进行组间比较，P＜ 0.05 表示差异有统计学意义。

结 果

1.VAS评分比较

两组治疗前VAS 评分比较差异无统计学意义。两组治疗期间（第2、5、8天）、出院时、出院后1 月、出院后3 月VAS 评分与治疗前比较均明显下降，差异有统计学意义(P＜ 0.05)。B组治疗后各时点VAS评分均较A 组低，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.两组曲马多的摄取量比较

治疗1周、出院1周、出院1月、出院3月B组曲马多解救镇痛的人数均少于A组，差异具有统计学意义（P均＜ 0.01，见表2）。

3.加巴喷丁的摄取量比较

两组治疗1周加巴喷丁摄取量无差异，出院1周、出院1 月、出院3 月B组加巴喷丁摄取人数均少于A组，差异具有统计学意义（P均 ＜ 0.01，见表3）。

4.PSQI评分比较

两组治疗前PSQI评分均大于8 分，说明均存在睡眠紊乱。两组治疗前比较差异无统计学意义。两组出院时、出院后1 月、出院后3 月PSQI评分与治疗前比较均明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，说明两组治疗后睡眠质量均改善，B组PSQI评分均低于5分，而A组出院后3个月PSQI评分均值较前稍升高且大于8分。B组治疗后各时点PSQI评分均较A 组低，差异有统计学意义（P＜ 0.05，见表4）。

5.SF-36简明健康参数评分比较

两组治疗前SF-36评分比较差异无统计学意义。两组出院时、出院后1 月、出院后3 月SF-36各项维度评分与治疗前比较均明显提高，差异有统计学意义(P＜ 0.05)，说明两组治疗后健康状况均改善。B组治疗后各时点各项维度（除RE、RP外）评分均较A 组高，差异有统计学意义(P＜ 0.05)。两组RP评分于出院时无明显差异，出院后1个月、3个月B组较A组高，差异有统计学意义(P＜ 0.05)。B组RE评分在出院后1个月比A组明显升高，差异有统计学意义，而在出院后3个月无明显差异（P＜0.05,见表5）。

表1 两组病人VAS比较(n = 39,)

表1 两组病人VAS比较(n = 39,)

*P ＜ 0.05，A 组治疗后各时点与治疗前相比；#P ＜ 0.05，B 组治疗后各时点与治疗前相比；△P ＜ 0.05，同时点A 组与B 组相比

出院后第2天 第5天 第8天 1个月 3个月A 7.1±0.9 5.2±0.6* 3.6±0.3* 2.3±0.6* 2.5±0.2* 3.1±0.3* 3.2±0.6*B 7.2±0.9 3.1±0.2#△ 1.8±0.1#△ 1.2±0.3#△ 1.1±0.1#△ 1.8±0.2#△ 2.0±0.1#△治疗期间组别 治疗前出院时

表2 两组口服曲马多解救镇痛的人数(n1/n2/n3/n4/n5, n = 39)

表3 两组加巴喷丁的摄取人数比较(n1/n2/n3/n4, n = 39)

6.PHN发生率

所有病人在出院后的第1个月、3个月进行电话随访或门诊随访，调查后遗神经痛的发生情况，两组均无病例失访。B组有1例出现PHN，PHN发生率为2.56% (1/39例)；A组有6例出现PHN，其发生率为15.38% (6/39例)，两组比较差异有统计学意义 (P＜ 0.05)。

7.两组NSE水平比较

采用ELISA法检测带状疱疹病人血清中NSE水平，两组治疗前NSE水平无明显差异。治疗后A组NSE水平从治疗前162.28±6.38 pg/ml降至出院时61.48±3.77 pg/ml、出院后 3 月 55.37±2.85 pg/ml，B组NSE水平治疗前167.76±7.26 pg/ml降至出院时31.41±2.53 pg/ml、出院后3 月28.46±1.95 pg/m。两组治疗后NSE水平与治疗前比较均明显降低，差异有统计学意义(P＜ 0.05)。B组治疗后各时点NSE水平均较A 组低，差异有统计学意义（P＜ 0.05，见表6）。发生PHN的病人血液中NSE水平于治疗前、治疗后3个月均高于未发生PHN的病人，差异有统计学意义（P＜ 0.05，见表7）。

讨 论

带状疱疹性神经痛是以触诱发痛、自发痛、痛觉过敏、感觉异常等为主要症状的典型神经病理性疼痛，中老年多见，严重影响病人的生活质量[8,9]。长期反复的神经干炎症刺激，伤害性感受器敏化，交感神经异常活动，脊髓背角神经元的敏化；脊髓抑制性神经元的功能下降，传入脊髓的Aβ纤维长芽等可引起中枢敏化，因此早期规范治疗带状疱疹性神经痛，可有效缓解疼痛，并预防PHN的发生。传统药物治疗常常效果欠佳，且药物不良反应、封顶效应限制其治疗效果。微创介入治疗如脉冲射频、脊髓电刺激可显著缓解病人疼痛，但是费用相对较高，需要特殊设备，不能大范围普及。神经损毁术会造成相应区域麻木及功能障碍。硬膜外置管给药操作简单，不需特殊仪器辅助，并可有效缓解疼痛，是目前使用较为广泛的治疗方法，因此对带状疱疹性神经痛首选采用硬膜外给药治疗。硬膜外给药可阻断脊髓或DRG对外周疼痛信号的接收，阻断感觉神经元与交感神经的偶联，并阻滞交感神经，扩张支配区域血管，改善局部血液循环，从而阻断疼痛恶性循环[10]。

表4 两组病人PSQI评分比较(n = 39,)

表4 两组病人PSQI评分比较(n = 39,)

*P ＜ 0.05，A 组治疗后各时点与治疗前相比；#P ＜ 0.05，B 组治疗后各时点与治疗前相比；△P ＜ 0.05，同时点A 组与B 组相比

18.7±2.4 6.5±1.5* 7.3±2.0* 8.1±2.4*B 19.2±3.1 4.5±1.3#△ 3.7±1.2#△ 4.7±1.42△组别 治疗前 出院时 出院后1个月 3个月A

表5 两组病人SF-36简明健康参数评分比较(n = 39,)

表5 两组病人SF-36简明健康参数评分比较(n = 39,)

RP、BP、SF、RE为非正态分布，以中位数（四分位间距）表示，其余均为正态分布*P ＜ 0.05，A 组治疗后各时点与治疗前相比；#P ＜ 0.05，B 组治疗后各时点与治疗前相比；△P ＜ 0.05，同时点A 组与B 组相比

组别 治疗前 出院时61.1±5.8*80.3±8.3#△RP A B出院后1个月 3个月PF A B 47.2±5.1 49.4±6.5 75.1±7.4*86.2±8.2#△72.6±6.9*83.7±7.8#△50 (41-62)*72 (72-81)#△CH A B 50.0 (25.0-75.0)*75.0 (50.0-100.0)#△BP A B 0.0 (0.0-25.0)0.0 (0.0-25.0)75.0 (50.0-100.0)*75.0 (50.0-100.0)#50.0 (25.0-75.0)*75.0 (50.0-100.0)#△21 (12-22)20 (10-21)60 (52-80)*80 (72-84)#△62 (51-74)*74 (71-80)#△58.2±5.2*69.1±5.9#△VT A B 20.1±7.1 19.9±6.8 68.2±8.2*79.2±7.8#△62.8±6.6*70.1±7.6#△58.2±5.1*78.2±7.2#△60.2±5.8*78.6±7.5#△SF A B 30.2±5.5 28.4±6.1 65.3±5.2*80.2±7.1#△68.2±5.1*82.5±7.2#△50 (50-75)*75 (50-87.5)#△25 (12.5-37.5)25 (25.0-37.5)62.5 (37.5-62.5)*75 (62.5-75)#△66.7 (50-100)*66.7 (66.7-83.4)#MH A B 50 (50-75)*62.5 (50-75)#△RE A B 33.3 (0-33.3)33.3 (0-33.3)66.7 (66.7-83.4)*66.7 (66.7-100)#66.7 (66.7-83.4)*83.4 (50-83.4)#△26.2±3.4 27.1±4.1 60.2±6.1*79.3±6.9#△61.4±5.8*74.2±6.1#△

表6 两组病人NSE水平比较(pg/ml, n = 39)

表7 发生PHN与未发生PHN病人治疗前后血清中NSE水平的比较

潜藏在感觉神经节内的水痘-带状疱疹病毒激活后，沿感觉神经蔓延，诱发外周神经炎症及组织损伤，并可侵犯表皮和真皮中丰富的游离神经末梢[11]，患区皮肤感觉神经纤维产生异常电信号，自发性活动增多，形成了外周敏化[12]。已有研究证实皮内注射可促进神经末梢的炎症消退及神经修复，迅速缓解疼痛症状，改善睡眠质量[13,4]。皮内注射利多卡因可作用于皮肤兴奋性神经纤维中电压门控钠通道，降低自发性电活动，减少信号的传递，从而发挥镇痛效应。同时皮内注射利多卡因也可以改善局部微循环，并产生抗炎作用[14]。 在动物模型中皮内注射利多卡因可逆行至脊髓背根神经节和交感神经节，产生阻滞或调节作用[15]。

神经妥乐平是从牛痘免疫病毒疫苗接种家兔炎症组织中提取的非蛋白性小分子生物活性物质。因其具有镇痛、调节免疫功能、改善微循环等作用，被应用于带状疱疹早期、PHN、腰椎间盘突出症、糖尿病性周围神经病变、腰椎管狭窄等神经系统损伤或病变引起的神经病理性疼痛疾病。

本研究统计结果表明，两组VAS 评分、PSQI评分均较治疗前明显下降，SF-36各维度评分与治疗前比较均明显提高，联合治疗组治疗后各时点VAS、PSQI评分、SF-36各维度（除RE、RP外）评分均优于药物对照组，这表明两种方法均可明显缓解疼痛、改善睡眠质量、改善健康状况，且联合治疗组疗效优于药物对照组。RE、RP两组对比无明显差异可能与两组均治疗及时（病程不超过7 天）、治疗规范短期内观察无法引起有意义的统计学差异有关。3个月后随访调查PHN的发生情况，联合治疗组有1例出现PHN，PHN发生率为2.56%；药物对照组有6例出现PHN，其发生率为15.38%，提示及早正确的使用连续硬膜外阻滞+皮内注射镇痛可有效降低PHN的发生率。

本研究中进一步记录了两组镇痛药的消耗量，加巴喷丁、曲马多的摄取量B 组低于A 组，且差异具有统计学意义，这表明联合治疗的疗效要优于传统的药物治疗，推测原因可能是①神经妥乐平能够抑制缓激肽的释放，减轻组织及神经根周围的水肿，发挥外周镇痛作用；作用于中枢神经系统的5-羟色胺和去甲肾上腺素受体，激活下行痛觉抑制系统阻断疼痛信号向中枢传导，具有中枢镇痛作用；活化钠钾离子泵，抑制神经细胞过度兴奋，发挥止痛效果；扩张外周血管、改善微循环、修复受损神经等[16,17]。具有消除椎管及神经根持续性炎症反应，并抑制炎症向未受损神经节段波及，能迅速控制疼痛。②皮内注射神经妥乐平可以直接修复受损的皮肤神经末梢，通过上行轴浆流通道由皮内神经末梢到达受损的背根神经节、交感神经节及其周围神经，达到消除神经炎症的作用。因此皮内注射利多卡因+神经妥乐平具有镇痛、修复营养神经、免疫调节等作用，阻断外周敏化及中枢敏化的形成。③硬膜外连续给药，药液向椎管内、外扩散，从而能够分离交感神经、神经根、背根神经节与周围组织的粘连。④在痛觉产生的过程中，背根神经节作为痛觉传入的第一级神经元，参与痛觉敏化的外周和中枢机制[18]，背根神经节中的各种卫星胶质细胞及小血管为背根神经节神经元提供支持，背根神经节内的血管受交感神经节的后灰交通支支配，神经病理性疼痛模型中背根神经节交感芽生、炎性细胞因子释放与胶质细胞的激活在慢性疼痛形成中发挥重要作用[19]，硬膜外给药可能通过对DRG及附近的交感神经节、胶质细胞激活发挥影响，从而提高镇痛效果。

NSE是一种细胞内蛋白质，糖酵解的关键酶，特异性地存在于神经元、神经内分泌细胞以及少突胶质细胞中。脑灰质中NSE 含量最高，其次为脊髓和周围神经节，周围体液中含量极少。当神经元细胞的代谢受到其他损伤因素影响、神经元细胞膜遭到破坏时，胞质中的NSE被释放到细胞间隙和脑脊液中，并穿过受损的血脑屏障进入血液循环，从而使血清中NSE含量增高[20]。NSE的含量可反映神经元受损的程度，可以作为早期评价神经细胞损伤严重程度的敏感指标较其他神经损伤的检测方法如颅脑MRI、脑脊液、病理组织活检、脑电图、肌电图检查等更方便、敏感、早期[21]。曹艳丽等[22]研究发现血清NSE水平变化与PHN发生率和PHN治疗前后疗效存在正向关联性。张馨月等[6]发现急性期带状疱疹病人疱液病毒载量与血浆NSE含量呈正相关。急性期带状疱疹病人疱液、治疗前血VZV DNA载量越高，血浆NSE水平越高。因此NSE水平监测可作为急性期带状疱疹神经损害严重程度、预测PHN发生率和治疗效果的评估。本研究两组治疗前NSE水平无明显差异、两组治疗后NSE水平与治疗前比较均明显降低，联合治疗组治疗后各时点NSE水平均较药物对照组低，提示两组发病早期神经损伤并没有明显差异，联合治疗组神经纤维能够得到更好的再生、修复，维持较低的VAS评分，改善睡眠和健康状况。发生PHN病人血液中NSE水平于治疗前、治疗后3个月均高于未发生PHN的病人。提示部分病人疾病早期神经损伤较严重，高载量VZV持续存在并感染神经纤维，导致持续性神经损伤，神经修复缓慢，甚至发生不可逆的损伤。对于带状疱疹早期NSE持续高水平的病人采用积极有效的措施控制病毒、修复神经具有重要意义。

综上所述，在常规药物治疗基础上，硬膜外自控镇痛联合皮内注射神经妥乐平治疗老年胸背部AHN效果显著，可明显降低血清中NSE水平，并有效预防PHN的发生。但本实验为单中心、小样本研究；由于伦理限制，未设置空白对照；未对NSE与VAS评分、PHN的发生率进行相关性检验，故有待后续治疗中进一步完成。