李鑫，张成鑫，董文鹏，葛圣林

在体外循环过程中，低温、溶血、缺血-再灌注损伤、手术创伤及补体激活等各种损伤因素可引起全身炎症反应综合征（SIRS）［1］。目前研究表明，SIRS易导致小儿心脏手术后出现血流动力学紊乱、液体潴留、呼吸功能减退及凝血功能障碍等，继之诱发全身多脏器功能衰竭，增加术后的死亡率和各种并发症的发生［2-6］。因此，尽可能减轻体外循环诱发的炎症反应对改善病儿的预后非常重要。最近多项小的随机对照试验（RCT）显示在小儿心脏手术中应用糖皮质激素可以减轻术后的炎症反应及肾脏损伤，改善肺的气体交换功能，并降低术后低心排综合征（LCOS）的发生率［7-11］。然而，这些研究的结果差异很大，使得围手术期糖皮质激素治疗的效果仍然存在争议。同时，也有研究显示糖皮质激有可能会增加术后感染及高血糖等不良并发症的风险［12-14］。因此，本研究的主要目的是对已发表的相关文献进行系统评价，评估围手术期应用糖皮质激素治疗对小儿心脏手术后临床结果的影响，为临床实践提供相应的依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（WangFang Data）和中国生物医学文献数据库（CBM）。搜集在小儿心脏手术围手术期应用糖皮质激素治疗的RCT 和临床对照试验（CCT），检索时限均为建库至2018年8月。中文检索词包括：儿科、小儿、糖皮质激素、地塞米松、甲强龙、氢化可的松、体外循环、心肺转流、心脏手术。英文检索词包括：cardiac surgery，valve surgery，coronary surgery，cardiopulmonary bypass，extracorporeal circulation，infant，congenital，pediatric，children，neonatal，glucocorticoid，steroid，corticosteroids，dexamethasone，methylprednisolone，hydrocortisone。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 研究类型 研究设计为RCT 或CCT，文种限制为中、英文。

1.2.2 研究对象 儿科病人，年龄范围为0～18 岁，在体外循环下行心脏手术。

1.2.3 干预措施 试验组：接受糖皮质激素治疗（任何种类、任何剂型及任何给药方式）；对照组：给予安慰剂、其他对照或无干预措施。

1.2.4 结局指标 ①术后死亡率（住院期间）；②术后急性肾损伤（AKI：定义为48 h内肌酐值升高大于0.3 mg/dL）发生率；③术后LCOS 发生率；④术后机械通气时间；⑤术后重症监护室（ICU）住院时间。

1.2.5 排除标准 ①未报道结局指标中的任意一个；②对照组围手术期使用糖皮质激素；③文献数据资料不完整，且与作者联系仍无法获取相关数据；④综述及摘要等。

1.3 文献筛选与资料提取 由两名研究者独立筛选文献、提取资料，如遇分歧，讨论或由第3 名研究者协商解决。提取的资料包括①纳入研究的基本信息：第一作者姓名、发表年份、国家或地区；②研究对象的基本特征：样本量、年龄、体质量、性别比例；③文献质量评价的关键要素；④干预措施的具体细节及实施方法；⑤所关注的临床结局指标的数据。

1.4 纳入文献的质量评价 纳入研究的质量由Jadad 量表［15］进行评估。Jadad 量表评价项目包括：①随机序列的产生（恰当：2 分，不清楚：1 分，不恰当：0分）；②随机化隐藏（恰当：2分，不清楚：1分，不恰当：0 分，未使用：0 分）；③盲法（恰当：2 分，不清楚：1 分，不恰当：0 分）；④对退出或失访有无描述（有：1 分，无：0 分）。总分共7 分，评分≥4 分的文献认为质量较高。由两位评价员独立对纳入的文献进行风险偏倚评估，如遇分歧，讨论解决。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3 软件进行Meta分析。对于二分类变量，采用优势比（OR）作为合并统计量；对于连续型变量，采用标准化均数差（SMD）作为合并统计量，各合并统计量均提供相应的95%置信区间（CI）。对纳入研究中的二分类变量，若两组中有一组无终点事件发生，则在计数为0 的格子中添加一个固定值0.5后再进行数据合成；若两组均无终点事件发生，则在数据合成中剔除该研究。对纳入研究中的连续型变量，若报告为中位数和极大值、极小值，则根据公式转化为后再进行合并分析［16］。纳入研究间的异质性采用χ2检验进行分析，并结合I2统计量判断异质性的大小，若I2≤50%，使用固定效应模型进行Meta分析，若I2＞50%，则使用随机效应模型进行Meta 分析。为验证合并结果的稳健性，分别对各结局指标进行敏感性分析，方法为逐一剔除单个研究后，再次进行Meta分析。发表偏倚采用Stata 12.0软件进行Egger’s及Begg’s检验定量评价。本研究中，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初步检索出文献共515篇，所检索的数据库及检出文献具体如下：PubMed＝168、Web of science＝211、The Cochrane Library＝114、CNKI＝4、VIP＝6、WanFang Data＝2、CBM＝10。经逐层筛选，Meta 分析共纳入14 篇文献［7-9，11，17-26］进行数据合成（13 篇RCT，1 篇CCT），包括675例病人。文献筛选流程及结果见图1。

图1 小儿心脏手术中应用糖皮质激素文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价结果 纳入研究的基本特征及质量评价结果见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 死亡率 共纳入7项研究［7-8，11，18，20，22，25］，其中有2项研究［20，25］报道糖皮质激素组与对照组术后均未出现死亡病例。固定效应模型Meta分析结果显示，两组间术后死亡率的差异无统计学意义（OR＝0.65，95%CI：0.22～1.87，P＝0.42，I2＝0］），具体结果见图2。

2.3.2 AKI发生率 共纳入4项研究［19，21，25-26］。随机效应模型Meta分析结果显示，两组间术后肾功能障碍发生率的差异无统计学意义（OR＝0.68，95%CI：0.15～2.99，P＝0.61，I2＝52%），具体结果见图3。

2.3.3 LCOS发生率 仅1个纳入的研究［19］报道了术后LCOS的发生率。其结果显示两组间术后LCOS发生率的差异无统计学意义（1/50比3/50，P＝0.307）。

2.3.4 机械通气时长 共纳入10项研究［9，11，17-20，22-25］。随机效应模型Meta分析结果显示，两组间术后机械通气时间的差异无统计学意义（SMD＝-0.08，95%CI：-0.46～0.30，P＝0.68，I2＝78%），具体结果见图4。

图3 糖皮质激素组与对照组小儿心脏手术术后急性肾损伤发生率比较的Meta分析

2.3.5 ICU 住院时长 共纳入9 项研究［9，11，18-20，22-25］。固定效应模型Meta分析结果显示，两组间术后ICU住院时长的差异无统计学意义（SMD＝-0.07，95%CI：-0.26～0.12，P＝0.45，I2＝26%），具体结果见图5。

图4 糖皮质激素组与对照组小儿心脏手术术后机械通气时间比较的Meta分析

图5 糖皮质激素组与对照组小儿心脏手术术后重症监护室住院时间比较的Meta分析

2.3.6 敏感性分析 对各结局指标的敏感性分析结果显示，经逐一剔除单一研究后，合并效应量均未发生明显的改变。

2.3.7 发表偏倚检验 分别采用Begg’s 和Egger’s方法对各结局指标进行发表偏倚检验，结果显示所有结局指标均不存在发表偏倚（均P＞0.05），见表2。

表2 小儿心脏手术各结局指标的发表偏倚检验（P值）

3 讨论

在小儿心脏手术中，SIRS可引起毛细血管内皮细胞功能障碍、血管通透性增加，组织间质水肿等炎性损伤，这些病理生理过程在术后的呼吸功能障碍，肾功能不全及心肌损伤中扮演着重要的角色，是导致术后并发症的一个主要原因［1］。因此，抑制体外循环术后的炎症反应，对于改善病人的预后、减少死亡率至关重要。糖皮质激素是一种脂溶性分子，易于通过细胞膜进入细胞，与细胞内广泛存在的受体结合形成复合体，然后进入细胞核内调控基因转录，进而对炎症反应所需要的炎症介质和细胞因子产生影响而发挥抗炎作用［27］。因为价格便宜，起效迅速，抗炎效果确切，在成人心脏外科手术中，临床医师常在围手术期使用糖皮质激素来抑制SIRS，但这些临床决策大多是经验性的，缺乏相应的高质量证据支持。

糖皮质激素在小儿心脏手术中的应用也非常广泛，一项包括36 家儿科中心的国际调查显示，有97%的中心在手术的围手术期常规使用糖皮质激素［28］。但是，这些临床行为同样缺乏循证医学依据［29］。因此，临床实践中有必要明确糖皮质激素治疗的有效性及安全性。目前，有一些小样本的RCT研究围手术期使用糖皮质激素对小儿心脏手术后临床结果的真实影响，但因为各不相同的给药时间和剂量使他们的研究结果多互相矛盾，这使得糖皮质激素在临床的的应用仍然存在争议［18，20，30］。本研究的Meta 分析结果显示围手术期应用糖皮质激素治疗不能明显减少病儿术后的死亡率及AKI的发生率，同时对术后的机械通气时间及ICU 住院时间也没有明显的影响。遗憾的是本研究中仅有一篇纳入的文献报道了术后LCOS 的发生率［19］，并且其研究结果显示糖皮质激素对术后心功能也没有明显的影响。

Robertson-Malt 等［31］系统性评价糖皮质激素在小儿心脏手术中预防性应用的有效性与安全性，其设置的主要结局指标为术后全因死亡率。Meta 分析的结果与我们相似，糖皮质激素并不能明显减少术后机械通气时间及ICU 住院时间，但是因为纳入的研究数量有限，他们无法评估糖皮质激素治疗对术后死亡率的影响。Scrascia 等［32］系统性评价围手术期使用糖皮质激素对小儿心脏术后的死亡率、肾功能障碍发生率、机械通气时间及ICU 住院时间等临床结果的影响。与我们不相同的是他们发现糖皮质激素治疗可以有效的减少术后肾功能障碍的发生率，但是他们纳入的文献仅有2篇［7，25］。在本研究中，我们增加了新发表的关于糖皮质激素治疗预防术后AKI 的RCT［19，21，26］，Meta 分析结果显示糖皮质激素组与对照组在术后的AKI发生率上差异无统计学意义。

本研究的局限性：①本研究中纳入的RCT的样本量较小，最大者仅为140 例；②本研究中，因纳入研究的连续型变量资料的单位多不相同，且均数相差较大，故使用SMD 作为合并统计量，但SMD 是一个没有单位的值，因而对本研究中SMD分析结果的解读应加以审慎；③本研究中纳入文献的病人多来自于欧美，可能存在一定的选择偏倚，影响结论的外部真实性；④本研究虽然检索了较多的数据库，但不排除仍有符合标准的文献未被纳入。

综上所述，本Meta分析显示围手术期使用糖皮质激素治疗不能改善小儿心脏手术后的临床结果。受纳入研究的质量和数量的限制，本研究的结论需要更多的大型的、高质量的研究加以验证。