姚彩霞，邢后彬，徐霁

根据国家卫生计生委发布的2015 年死亡统计数据，心血管疾病死亡占主要疾病死因首位，高脂血症是常见心血管疾病的独立危险因素之一。他汀类药物，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂，是临床广泛使用的降脂药物。大多数病人接受他汀治疗后，可有效降低总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C），并升高高密度脂蛋白胆固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）。但其降脂疗效存在明显的个体差异，有许多病人并不能达到预期疗效［1］。除了病人年龄、性别、肝肾功能和药物的相互作用等因素影响药物疗效外，遗传因素也起着重要作用。研究表明，参与他汀代谢和脂代谢的酶、受体、转运蛋白及药物靶受体等的基因多态性对他汀药物的疗效起着十分重要的作用［2］。

ABCB1基因又称多药耐药基因（multidrug resistance-1，MDR1），其编码的蛋白为肠道外排转运蛋白，也称为P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）［3］。P-gp在肝、肾、肠道等正常组织中均有分布，其会限制药物从胃肠道吸收，促进从胆汁和尿液中排出，因此P-gp 决定药物到达靶组织的浓度［3-4］。目前多项研究探索ABCB1基因G2677T/A多态性（rs2032582）与血脂水平以及他汀类药物降脂效应的关系，但研究结果不一致［5-11］。因此，本研究拟利用已公开发表相关研究进行Meta 分析，评价G2677T/A 多态性对血脂水平及他汀类药物降脂效应的影响，为实现心血管疾病病人的个体化用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“ABCB1”或“MDR1”或“rs2032582”或“2677G＞T/A”或“G2677T/A”联合“他汀”为检索词进行检索，数据库包括Pubmed、Cochrane Library、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库和中文科技期刊全文数据库（VIP）。检索时间设定为自数据库收录至2019 年2 月17 日。文献采用Endnote 7.0 和NoteExpress 2.0进行管理。

1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准：①文章报道ABCB1基因G2677T/A多态性与血脂水平（包括TC、LDL-C、HDL-C 或TG）或（和）他汀类药物降脂效应的关系；②结果表达为均数和标准差，或者可以通过文中有相关信息可以计算出均数和标准差；③文章发表在同行评审的杂志上，语言为中文或英文。

排除标准：重复研究；会议摘要、综述、评论性文章；细胞、动物实验。

1.3 资料提取 两名研究人员分别独立地对纳入的文献进行筛选和资料提取，遇到争议通过讨论解决。资料提取内容主要包括：第一作者、发表时间、研究地点、研究人群、样本量、年龄、性别比、他汀类型、用药剂量、随访时间、基因分型方法、血脂数值以及血脂变化程度等。

1.4 文献质量评价 采用非随机试验性研究的质量评价表（Methodological index for non-randomized studies，MINORS）［12］对纳入的研究进行质量评价。这个量表包含12 个条目，针对每个条目，如果未报道则得0 分，有报道但不充分得1 分，报道详尽得2分。量表可用于评价无对照组和有对照组的非随机实验性研究，前者利用1～8 条目进行评价，总分为16 分；后者利用1～12 条目进行评价，总分为24分。文献质量评价由两名研究者独立进行，评价过程中出现的分歧，通过讨论予以解决。

1.5 统计学方法 运用Pearsonχ2检验评价纳入研究rs2032582 位点的Hardy-Weinber 平衡。当P＞0.05时，说明所调查的群体达到遗传平衡，具有群体代表性。

采用均数差（mean difference，MD）和95%置信区 间（confidence interval，CI）来 评 价MDR1 基 因G2677T/A 多态性和血脂水平以及他汀类药物疗效的关系。采用Q检验和P值评价研究结果间的异质性，并用I2统计量来评价异质性的大小，当P＞0.1，I2＜50%，则提示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；若P≤0.1，I2≥50%，则提示研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行分析。通过连续排除所有研究中的一篇研究，合并余下的研究结果，利用敏感型分析对研究结果的稳定型进行评价。通过绘制漏斗图评价发表偏倚。采用Review Manager 5.3软件进行统计检验。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索共获得相关文献220篇，通过查重以及阅读标题和摘要排除199篇，进一步通过阅读全文排除不符合纳入标准的文献11篇，最终纳入10篇研究。具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选的流程及结果

2.2 纳入研究的一般特征 10 篇研究中3 篇［5，13-14］研究对象为欧美人群、4篇［6-7，9，15］南美人群、1篇［8］印度人群以及2 篇［10-11］中国人群。各研究样本量为68～1 483 例，累计病人数3 088 例。7 篇研究［5，7-11，15］使用阿托伐他汀进行降脂治疗，1篇研究［6］使用辛伐他汀，1篇研究［13］使用多种他汀类药物，随访时间为4 周至52 周不等。基因分型技术采用PCR-RFLP、Taqman、RT-PCR-pryosequencing 以及荧光原位杂交法等。纳入所有研究基因分型均符合Hardy-Weinber平衡。纳入文献的主要研究特征见表1。

采用MINORS量表对纳入的研究进行文献质量评价，结果显示：10 篇研究得分为18～21 分，表明所纳入的研究文献质量中上等，主要存在样本量不足、缺乏对照组、随访时间不充足等问题。

2.3 ABCB1 基因G2677T/A 多态性与血脂水平的关系 如图2 所示，采用固定效应模型合并相关文献数据，发现分别携带ABCB1 基因2677GG 基因型和non-GG基因型病人间血脂水平（TC、LDL-C、HDL-C及TG）差异无统计学意义，且各组结果也未发现有显著的异质性（P＞0.1）。

进一步分析，亦未发现分别携带rs2032582 位点GG 基因型和G non-G 基因型病人间以及GG 基因型和Non-G non-G 基因型病人间TC、LDL-C、HDL-C 及TG 水平差异有统计学意义，具体结果见表2。

2.4 ABCB1 基因G2677T/A 多态性与他汀类药物降脂效应的关系 如图3 所示，根据meta 分析结果，携带ABCB1 基因2677GG 基因型的病人与携带non-GG 基因型的病人相比，他汀类药物降脂效应（TC、LDL-C、HDL-C 及TG）差异无统计学意义。HDL-C 组和TG 组中各研究结果间无异质性（P＞0.1），而TC组和LDL-C组中各研究结果间有显著的异质性（P＜0.001）。

此外，在分别携带GG基因型和G non-G基因型病人间以及GG 基因型和Non-G non-G 基因型病人间他汀类药物降脂效应（TC、LDL-C、HDL-C 及TG）差异无统计学意义，见表3。

图2 ABCB1基因G2677T/A多态性与血脂水平关系的Meta分析（GG基因型比non-GG基因型）

图3 ABCB1基因G2677T/A多态性与他汀类药物降脂效应关系的Meta分析（GG基因型比non-GG基因型）

2.5 敏感性分析和发表偏倚 敏感型分析结果显示各个亚组中去除任何一篇研究都不会明显改变总体的合并结果，表明这篇Meta分析的结果是稳定的。

以LDL-C GGvs.non-GG为例，利用统计软件绘制漏斗图进行发表偏倚的评估。从图4 和图5 可见，绘制的漏斗图左右基本对称，初步表明目前的研究资料不存在显著的发表偏倚，纳入的总体结果可靠。

3 讨论

ABCB1 基因定位于7 号染色体长臂，全长超过100 kb，包含28个外显子，其编码P-糖蛋白，由于该蛋白可转运多种不同结构的药物，其中包括降脂药［16］。已有研究发现ABCB1 基因遗传变异可以影响他汀类药物的药代动力学和药效学［16-17］。G2677T/A 位点是ABCB1 基因常见的非同义编码SNPs，当等位基因发生突变，可改变P-糖蛋白的氨基酸序列，从而对药物的转运及代谢产生影响。

图4 ABCB1基因G2677T/A多态性与血脂水平相关性的漏斗图（GG比non-GG基因型）

表1 纳入研究的文献基本特征

表2 ABCB1基因G2677T/A多态性对血脂水平的影响

表3 ABCB1基因G2677T/A多态性对他汀类药物降脂效应的影响

图5 ABCB1基因G2677T/A多态性与他汀类药物降脂效应相关性的漏斗图（GG比non-GG基因型）

目前ABCB1基因G2677T/A多态性与血脂水平及他汀类药物调脂效果是否有相关性仍存在争议。Fiegenbaum 等［6］首次发现G2677A/T 基因多态性可影响辛伐他汀治疗后TC和LDL-C下降程度。Taegtmeyer 等［14］发现G2677T/A-C3435T 单倍型与LDL-C水平相关。Thompson 等［13］的研究发现使用阿托伐他汀治疗的病人中ABCB1 2677G＞T/A位点GG型病人LDL-C水平的降幅比TT型病人高3%，TC水平的降幅比TT型病人高2%。近期张天栋等［11］在中国人群中发现阿托伐他汀对携带ABCB1 2677GG型病人LDL-C的调节作用显著高于携带同一位点的其他基因型病人。然而Kajinami 等［5］研究结果显示，ABCB1 G2677A/T多态性与阿托伐他汀降脂效应无关。另外多项研究也提示ABCB1 G2677A/T多态性与他汀降脂作用无明显相关［7］。本研究采用meta分析的方法评价G2677T/A 基因多态性与血脂水平或他汀类药物降脂疗效的关系，共纳入10 项独立研究，样本量累计3 088例。研究结果显示未发现发现携带2677GG基因型与non-GG基因型、G non-G基因型或Non-G non-G基因型人群之间的血脂水平（TC、LDL-C、HDL-C 及TG）差异有统计学意义，亦未发现这些不同组别人群之间他汀类药物降脂效应差异有统计学意义。基于本研究的Meta 分析的结果尚不能认为ABCB1基因G2677T/A多态性与血脂水平及他汀类药物降脂效应有关。

本研究也存在一定的局限性。由于采用严格的纳入标准，纳入的研究数较少，且部分研究样本量小；不同研究之间研究对象的种族、基因检测方法、他汀类药物种类、给药剂量及服用时间均有所不同，这些会导致各研究之间存在潜在的异质性；此外，meta 分析属于描述性的二次分析，发表偏倚等不可避免。因此有必要进一步开展设计严谨、大样本、多中心的临床研究来评价ABCB1 G2677T/A多态性与血脂水平以及他汀降脂效应他汀类药物降脂效应的关系，为实现他汀类药物个体化治疗提供理论依据。