陈晓敏，唐柳，刘洋，黄纯兰

西南医科大学附属医院，四川泸州646000

急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种起源于B/T淋巴细胞的恶性克隆性血液系统疾病。异常增生的原始细胞在骨髓聚集并抑制正常造血功能，造成贫血、发热、感染、出血等相关症状。近年ALL疗效有了显著改善[1,2]，但成人ALL治愈率仍较低，在20%～40%[3,4]。成人ALL疾病本身即可导致患者免疫功能障碍[5,6]，且住院治疗期间化疗药物及糖皮质激素的应用也会造成不同程度的免疫抑制，使得治疗期间或治疗后医院感染不断增加。化疗期间及化疗后感染导致ALL患者住院时间延长，经济负担、心理负担进一步加重，同时也可能影响化疗疗效甚至增加患者死亡率。因此，对成人ALL化疗期间院内感染的临床特点及危险因素进行分析，制定具有针对性的预防和治疗措施，对提高ALL疗效及患者生存质量具有重大意义。本研究回顾性分析了52例成人ALL化疗期间院内感染的病原菌分布、耐药情况，并探讨了院内感染危险因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 西南医科大学附属医院2015年1月～2018年9月收治接受化疗的成人ALL患者52例，均完善血液及骨髓组织化学染色、免疫学、分子生物学及遗传学(MICM)检查后明确诊断。纳入标准：①患者临床资料完备无缺失；②患者无其他恶性肿瘤或严重心脑血管疾病。其中男25例、女27例，年龄18～67(33.37±14.16)岁。52例成人ALL患者共接受化疗109例次，其中获得完全缓解42例次、未获得完全缓解67例次。患者发生院内感染67例次，其中26例次为多部位感染，共发生96例次感染；肺部感染53例次(55.2%)、败血症14例次(14.6%)、上呼吸道感染10例次(10.4%)、肠道感染7例次(7.3%)、口腔感染3例次(3.1%)、肛周感染3例次(3.1%)、皮肤感染3例次(3.1%)、泌尿系感染2例次(2.1%)、结膜感染1例次(1.0%)。未获得完全缓解患者采用DCVLP(柔红霉素+环磷酰胺+长春新碱+左旋门冬酰胺+强的松)方案，获得完全缓解患者采用大剂量甲氨蝶呤为基础的联合化疗方案。患者体温大于38.5 ℃时采血液标本，完善痰液或其他分泌物培养，同时进行药敏试验。

1.2 分析方法 收集化疗期间院内感染患者痰液或其他分泌物培养结果、药敏试验结果。采用SPSS17.0统计软件，计数资料采用率(%)表示，比较采用χ2检验，采用Logistic 回归进行危险因素分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 成人ALL患者化疗期间院内感染病原菌分布、病原菌耐药情况 67例次感染中有63例次采集标本(血培养、痰培养、大便培养、尿培养及其他分泌物培养)并送实验室培养,获得病原菌36株,阳性率为57.14%,其中包括革兰阴性菌20株、革兰阳性菌10株、真菌6株。革兰阴性菌以肺炎克雷伯杆菌[9例(25.0%)]、大肠埃希菌[5例(13.9%)]为主，革兰阳性菌以草绿色链球菌[2例(5.6%)]、表皮葡萄球菌[2例(5.6%)]及溶血性葡萄球菌[2例(5.6%)]为主，真菌以白色念珠菌[4例(11.1%)]为主。另外包括鲍曼/溶血不动杆菌2例、洛菲不动杆菌1例、铜绿假单胞菌1例、嗜麦芽窄食单胞菌1例、普通变形杆菌1例、人葡萄球菌人亚种1例、模仿葡萄球菌1例、屎肠球菌1例、停乳链球菌1例、热带念珠菌1例、烟曲霉菌1例。急性淋巴白血病患者化疗期间出现感染检出的革兰阴性菌对青霉素类及头孢类抗生素普遍耐药，其中大肠埃希菌对氨苄青霉素耐药率达100%，对头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、复方新诺明、环丙氟哌酸及氨曲南耐药率达80%；鲍曼/溶血不动杆菌及部分大肠埃希菌耐药谱广，仅对碳青霉烯类及舒普深敏感；检出菌中革兰阴性菌对美罗培南耐药率仅为5%。出现感染所检出的革兰阳性球菌对氨苄青霉素、阿莫西林、头孢曲松、环丙氟哌酸耐药率高达80%以上，对利奈唑胺、利福平、奎奴普丁、万古霉素全部敏感。

2.2 急性ALL患者化疗期间院内感染危险因素分析 急性ALL患者化疗期间感染与化疗期间非感染者住院时间、白细胞数目、中性粒细胞数目、粒缺持续时间、白蛋白、前白蛋白、D-二聚体、血小板、血红蛋白及疾病是否获得完全缓解比较，P均<0.01，见表1。Logistic回归分析结果显示，白细胞数目、白蛋白水平及疾病是否获得完全缓解是成人ALL化疗期间发生院内感染的独立危险因素(P均<0.05)，见表2。

表1 成人ALL患者化疗期间院内感染危险因素单因素分析结果(例次)

表2 成人ALL患者化疗期间院内感染危险因素Logistic回归分析结果

3 讨论

本研究通过对ALL患者化疗期间发生院内感染的临床资料进行分析发现：院内感染的病原菌以革兰阴性杆菌为主，其中病原学检出菌以条件致病菌为主，与苑蕾等[7]的研究结果一致；且检出菌存在严重耐药情况，对青霉素类及头孢类抗生素普遍耐药，其中大肠埃希菌对氨苄青霉素耐药率达100%，对头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、复方新诺明、环丙氟哌酸及氨曲南耐药率达80%，而对美罗培南及亚胺培南耐药率非常低。在条件致病菌中以大肠埃希菌为主，柯荟等[8]的研究结果也证实恶性血液系统疾病化疗期间粒细胞减少伴发热患者肠杆菌感染显著增多,肠杆菌可能成为粒细胞减少症伴发热患者的潜在致病菌。考虑可能由于免疫功能紊乱及化疗药物的使用，导致肠道屏障结构的完整性遭到破坏，sIgA分泌受抑制，合成sIgA的浆细胞数量也减少，促使肠道内肠杆菌、肠球菌、不动杆菌、假单胞菌及真菌等增多并移位，刺激免疫防御而使感染的风险增加[9,10]。有研究[11]表明，肠道微生物多样性改变与否可能有助于评估ALL化疗期间感染的发生风险。肠道微生物与免疫系统相互依赖，相互促进[12]。因此为预防及减少ALL患者化疗发生感染，需在化疗前及化疗过程中补充益生菌，维持肠道菌群稳态；一旦发生感染，需及时送检合格标本进行细菌培养，以获更精准抗感染治疗方案，在细菌培养结果尚未回示前，临床医师可根据经验采取及时及强有力的抗感染治疗方案，这对控制感染具有关键性作用。

本研究中Logistic多因素分析显示，白细胞数目减少是成人ALL患者化疗期间院内感染的独立危险因素之一。ALL患者本身白细胞免疫防御功能不足，表现为具有免疫抑制作用的CD4+CD25+Treg细胞及其与瘤细胞共同分泌的转化生长因子-β(TGF-β)等免疫抑制因子的高表达以及辅助T淋巴细胞1型/2型(Th1/Th2)比例失衡等[13]；中性粒细胞的趋化及吞噬功能减低。而进一步的强化疗方案及长期激素的使用使患者出现骨髓造血功能及机体免疫功能进一步抑制[14]。刘秋玲等[15]通过回顾性分析发现在强化疗期间应用重组人粒细胞集落刺激因子可明显缩短粒细胞缺乏时间，降低感染发生率，缩短发热时间。因此适时使用重组人粒细胞集落刺激因子，将降低ALL院内感染率，同时保障患者化疗的顺利进行，为尽早取得完全缓解提供机会。

本研究Logistic多因素分析显示疾病是否取得完全缓解是ALL化疗期间发生感染的独立影响因素。初治及多次化疗均未取得完全缓解的患者本身肿瘤负荷重，细胞免疫功能存在严重障碍；诱导缓解期化疗方案其中最主要的方案包含长春新碱或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素等构成的方案，包含或不包含左旋门冬酰胺酶，部分方案还包含环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6-巯嘌呤和依托泊苷[16]。临床多采用多药联合强化疗方案进行诱导缓解治疗，以期更早获得完全缓解，提高患者生存率。因此化疗期间患者骨髓抑制更为严重，并发感染的概率也因此增加。另外，本研究发现对于合并白蛋白降低的ALL化疗期间感染率明显增高。患者住院期间不存在肝胆疾患，化疗期间由于强化疗药物作用致严重胃肠道不适，包括恶心、呕吐、厌食等，故住院期间患者容易发生白蛋白合成不足及丢失过多等情况。而血清白蛋白是机体营养状况的指标之一，不仅有维持血浆胶体渗透压的作用，同时是各种内源性及外源性物质的载体。对于ALL患者，白蛋白低，特别是当白蛋白≤35 g/L时，机体抵抗力明显下降，易合并发生感染。同时，低蛋白血症可导致机体发生水肿，易于感染扩散，加重感染。而严重的感染也将进一步使白蛋白降低，可能与以下原因相关：肝脏降低合成白蛋白而优先合成急性相蛋白(如C反应蛋白)[17]；白蛋白从血管内到血管外的分布速率明显增加[18]；脓毒血症时机体代谢增加，白蛋白作为能量物质被消耗[19]。因此白蛋白水平与患者是否发生感染及感染的严重程度密切相关。对于合并低白蛋白血症的患者予以营养干预，必要时可予以输注白蛋白以降低感染发生率。文献报道，化疗方案也对于成人急性ALL患者化疗期间院内感染有影响，但由于本院处于云贵川交界处，收治的部分患者家庭经济情况多困难，受教育程度不高，初次确诊后的治疗方案、化疗次数及化疗药物累积量无法正确提供，因此对患者化疗药物累积量及化疗次数方面的统计存在一定的困难，无法正确评估化疗方案在其中的作用。

综上所述，成人ALL患者化疗期间发生院内感染，其主要病原菌为革兰阴性菌，以肺炎克雷伯杆菌及大肠埃希菌多见，且具有严重耐药情况，对青霉素类及头孢类抗菌药物普遍耐药，对碳青霉烯类抗菌药物敏感。白细胞数、白蛋白水平及疾病是否获得完全缓解是成人ALL化疗期间发生感染的独立危险因素。针对ALL成人患者化疗期间发生院内感染的危险因素，加强造血功能的恢复及营养支持，尽快取得完全缓解，可以减少其化疗期间院内感染发生风险。本研究中尚有局限性:首先，未对化疗药物累积量、激素应用累积量等相关的临床资料进行分析，在此后的研究中，可进一步优化实验设计，完善相关临床资料；其次本文样本量偏少，后期我们将进一步扩大样本量，延长研究时间以更好地探讨成人ALL患者于化疗期间发生院内感染的危险因素。