李志超，王传合，孙志军

中国医科大学附属盛京医院，沈阳110004

近年来，心力衰竭(心衰)的治疗已有很大进展，大部分心衰患者住院期间病情可得到控制，但出院后短期内仍有症状复发再次住院或因病情加重死亡风险[1]。目前认为出院后60～90 d为心衰易损期[2]，由于该阶段心力衰竭患者的心脏充血状态尚未完全纠正，血流动力学不稳定，心室充盈压升高[3]，从而增加了患者再住院率及死亡率。既往大型注册研究OPTIMIZE-HF对住院心力衰竭患者出院后3个月的随访发现，出院后3个月病死率为15%，再住院率约为30%[4]。射血分数保留型心衰(HFpEF)患者病理生理机制尚不清楚，且对指南推荐的心衰治疗方案反应不佳[5]，易损期预后相对更差。因此，对心衰尤其是HFpEF进行危险分层，予以及时干预，可减少易损期不良心血管事件的发生，并改善患者生活质量。

对心衰患者易损期预后的相关研究发现，大多心衰体征及生物学指标异常(如收缩压升高、心动过速，脑钠肽升高等)都对该期预后有评价作用[6]。Hb降低作为心衰常见并发症[7]，已有研究[8～10]发现它对心衰患者长期预后有影响。既往的临床研究大多针对贫血是否对患者的预后产生影响，而非Hb浓度。目前尚缺乏关于Hb浓度与HFpEF患者易损期预后关系的研究。本研究中我们确立了Hb浓度对HFpEF患者易损期预后的最佳预测值，并根据其浓度高低进行分组，比较不同Hb浓度组基线临床资料，对其与HFpEF患者易损期预后的关系进行COX比例回归分析，并对不同Hb浓度组进行了生存分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2017年5月～2018年5月中国医科大学附属盛京医院收治HFpEF患者98例,男47例(48%)，女51例(52%)，年龄(70.6±11.9)岁。纳入标准：年龄≥18岁；入院诊断满足2016年ESC急性及慢性心衰诊断及治疗指南[5]中HFpEF的诊断标准；心衰病因诊断明确。排除标准：肥厚性心肌病、限制性心肌病及扩张型心肌病、先天性心脏病、心肌炎；有明确的血液系统疾病(如白血病、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤等)；患有风湿免疫疾病(如系统性红斑狼疮、结缔组织病)；需行透析治疗患者；明确有实质器官恶性肿瘤病变(如肺癌、肝癌)；重症感染及严重肝功能不全。

1.2 血清Hb浓度及其他临床资料的收集 入院24 h内行Hb浓度监测，采血部位为肘静脉或大隐静脉，全血采集管为紫色EDTA盐抗凝管，采集量为3 mL左右，采集后血液标本于室温6 h内送至本院检验科，采用BECKMAN COULTET LH750全自动血细胞分析仪检测抗凝静脉血。收集相关临床基础资料，包括病史、症状体征、危险因素、体格检查、实验室指标、心脏超声检查、用药情况等。

1.3 随访方法 患者出院2周后进行门诊随访，后分别于1个月及3个月，由心内科医生对出院患者进行电话随访。本研究主要终点事件为联合终点，即全因死亡或因心衰再住院。次要终点事件为3个月内的全因死亡及因心衰再住院。随访周期内，一旦患者及家属诉有相关终点事件发生，随访医生会对其住院记录或死亡记录进行查询，以明确其住院及死亡原因。因心衰再住院标准为患者出现心衰症状，复查心衰指标升高，心脏超声评价心功能降低。

2 结果

以Hb浓度对心衰易损期联合终点事件预测进行ROC曲线分析，得出曲线下面积为0.718(95%CI：0.593～0.844，P=0.002)，以Youden指数选取基线Hb浓度最佳切点值Hb=13.1 g/dL，其敏感度为53.3%，特异度为82.6%。以此最佳切点将HFpEF患者分为低Hb组50例(Hb<13.1 g/dL)，高Hb组48例(Hb≥13.1 g/dL)。

2.1 高、低Hb组基线资料比较 高、低Hb组男性分别为34、13例，女性分别为14、37例；年龄分别为(69.2±12.08)、(72.1±11.66)岁；NYHA心功能级别Ⅲ～Ⅳ分别占60.4%、82.0%；冠心病、高血压、糖尿病分别占46.2%、54.2%、31.3%，53.8%、54.0%、30.0%；吸烟、饮酒史分别占37.5%、14.6%，20.0%、14.0%；收缩压分别为(138.7±19.29)、(139.4±20.58)mmHg，心率分别为(82.3±25.46)、(84.3±28.0)r/min；血清脑钠肽分别为187.4(123.1～510.8)、406(144.7～910.4)pg/mL，D-二聚体分别为214.0(108.0～412.0)、280.0(176.0～467.5)μg/L，红细胞压积分别为42.2%±6.94%、35.4%±9.64%，白蛋白分别为(39.4±7.14)、(35.3±4.26)g/L，eGFR分别为(68.9±30.31)、(59.8±38.11)mL/(min·1.73 m2)，血钠分别为(139.7±2.63)、(141.1±4.22)mmol/L，低密度脂蛋白分别为(2.5±0.99)、(2.4±1.11)mmol/L。与高Hb组相比，低Hb组女性比例(P<0.01)、NYHA心功能分级(P=0.018)、脑钠肽(P=0.028)、D-二聚体浓度(P=0.014)高，而红细胞压积(P<0.001)及白蛋白(P=0.001)低。其余指标无统计学意义。

高Hb组ACEI、ARB、β受体阻滞剂、阿司匹林、地高辛、呋塞米、螺内酯、硝酸酯、他汀使用比例分别为37.7%、22.6%、56.6%、58.5%、7.5%、43.4%、25.0%、20.8%、73.6%，低Hb组分别为42.2%、15.9%、65.9%、66.7%、11.1%、71.1%、31.1%、33.3%、84.4%，两组呋塞米使用比例比较，P=0.016。两组其余用药比例比较，P均>0.05。

2.2 Hb浓度与HFpEF患者易损期联合终点事件发生的关系 COX单因素分析中，NYHA心功能分级(HR10.081,95%CI1.355～75.027,P=0.024)、Hb浓度(HR0.963,95%CI0.939～0.987,P=0.003)对HFpEF患者易损期联合终点事件有预测价值。校正年龄、性别、NYHA心功能分级、脑钠肽、红细胞压积、白蛋白后，Hb浓度多因素Cox风险比例分析，基线Hb浓度是易损期联合终点事件(HR0.963;95%CI0.939～0.987;P=0.003)及因心衰再住院风险的独立预测因子(HR0.945;95%CI0.971～0.973;P<0.01)。Hb每增加1 g/dL可减少3.7%的易损期联合终点事件发生风险。

2.3 两组联合终点事件比较 随访3个月内，联合终点事件共发生23例，全因死亡7例、心衰再住院17例，其中1例患者出院后发生1次心衰再住院，后因心衰死亡。低Hb组中联合终点事件发生率(33.3%比15.1%，P=0.034)及心衰再住院率(26.7%比9.4%，P=0.025)均高于高Hb组，两组全因死亡率比较，P>0.05。Log-Rank检验结果显示，两组联合终点事件(P=0.012)及因心衰再住院风险(P=0.004)差异有统计学意义。生存曲线见图1、图2。

图1 低Hb组与高Hb组心衰易损期内联合终点事件累积比例

图2 低Hb组与高Hb组心衰易损期因心衰再住院的累积比例

3 讨论

既往多项研究[11]发现,贫血为心力衰竭的常见并发症，Shannon等[12]的一项回顾联合前瞻队列研究发现，与射血分数降低性心衰相比，HFpEF贫血患病率更高。心衰与贫血发展相互影响。心衰患者常伴有肾功能不全，从而导致体内铁调节蛋白含量增加，而该蛋白会影响铁转运蛋白的转运功能，阻止肠道及细胞对铁的吸收，使Hb的合成原料减少[13]。同时，EPO的合成分泌障碍影响骨髓的造血功能，最终导致红细胞及Hb降低[14,15]，本研究发现,低Hb组患者血肌酐及尿素氮高于高Hb组。心衰发生发展伴随炎症细胞因子(如TNF-α、IL-1)增加，也会影响到Hb的合成[16,17]。除此之外，心衰导致体循环淤血，循环容量负荷增加，最后使Hb稀释性减少[18]。另一方面，Hb水平降低会影响神经体液调节，导致钠水潴留，容量负荷增加[19]，本研究中低Hb组患者的呋塞米使用率(71.1%)更高，支持文献报道。

前瞻性研究HF-ACTION[7]对1 763例EF<35%的心衰患者随访30个月发现，心衰合并贫血患者(78%)的主要心血管事件发生率高于非贫血组(64%)。本研究中，Hb较低组(33.3%)的联合终点事件发生率高于Hb较高组(15.1%)。SENIORS研究[8]探讨了Hb浓度对LVEF>35%的心衰伴贫血患者长期预后的影响，该研究发现Hb浓度是主要终点事件(全因死亡或心源性再住院)的独立预测因子，本研究发现低Hb组的联合终点事件发生率较高Hb组高，提示Hb浓度影响HFpEF易损期短预后。McCullough 等[9]发现，经多因素校正后，Hb浓度每增加1 g/dL，心衰患者死亡或住院风险降低6.2%，而对于LVEF>35%的患者，其1年内主要心血管风险降低8.2%。Anand等[20]发现，Hb浓度每升高1 g/dL，心衰患者死亡风险降低15.8%,总事件发生风险降低14.2%。Anand 等[21]发现，急性失代偿性心衰患者住院期间Hb浓度是长期死亡率与住院时间延长的预测因子，此外，出院时Hb浓度较高患者的病死率降低(校正后HR=0.79，P=0.003)。本研究发现，对于心衰易损期EF≥50%的患者，Hb每增加1 g/dL，易损期联合终点风险减少3.7%。

总之，入院Hb浓度可以独立预测HFpEF患者易损期内联合终点事件发生风险，Hb<13.1 g/dL 时HFpEF患者易损期内联合终点事件发生风险大。但本研究存在许多局限，如样本量较少，且纳入患者均为发生心衰失代偿入院患者，代偿性心衰患者未纳入本研究，存在选择偏移；部分患者未能连续监测易损期内Hb浓度，不能确定Hb浓度变化对其预后的影响；缺少对易损期患者生活质量及运动耐量的随访。