苏成标，许锦荣，陈庞何，吕 冬，李善敬，唐燕平 （广东医科大学附属第二医院 .急诊科；.心血管内科，广东湛江 54003）

慢性心力衰竭(CHF)为绝大多数心脏病终末期的必然表现，难以根治且易复发。据统计，CHF患者2年病死率为37%，6年病死率可达82%，已成为最危险的心血管病症[1]。沙库巴曲缬沙坦钠片具有拮抗血管紧张素受体、抑制脑啡肽酶的作用。中医药治疗CHF具有多途径、多靶点、不良反应少等独特优势。芪苈强心胶囊和沙库巴曲缬沙坦钠片对CHF均有一定的治疗作用，但二者联合应用鲜有报道，且作用机制尚未阐明。基质裂解素2(ST2)在压力和容量负荷增加时参与心肌纤维化，而芪苈强心胶囊可通过抑制ST2抑制心肌纤维化机制[2]。本研究通过观察芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗CHF的效果，探讨了该作用机制是否与血清ST2水平有关，以期为CHF的治疗提供更多的思路及临床依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

经我院伦理委员会同意批准，选取2018年2月－2019年5月CHF患者74例，随机分为对照组和观察组，每组37例。其中对照组男21例，女16例，年龄39～77岁，平均年龄(58.39±8.06)岁；病程1～10 a，平均病程(4.47±1.58) a，心功能分级：Ⅱ级14例，Ⅲ级15例，Ⅳ级8例；基础疾病：冠心病20例，扩张型心肌病10例，高血压性心脏病7例。观察组男22例，女15例，年龄39～78岁；平均年龄(59.06±8.52)岁；病程1～11 a，平均病程(4.53±1.65) a，心功能分级：Ⅱ级13例，Ⅲ级17例，Ⅳ级7例；基础疾病：冠心病22例，扩张型心肌病9例，高血压性心脏病6例。两组患者一般资料的差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)符合《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》中有关诊断标准[3]；(2)心功能Ⅱ～Ⅳ级；(3)患者及家属知情并签署承诺书。

1.2.2 排除标准 (1)急性心力衰竭；(2)合并未控制的感染；(3)急性心肌梗死、心源性休克；(4)严重电解质紊乱。

1.3 治疗方法

两组均给予扩血管、利尿、强心等对症治疗。对照组在此基础上给予沙库巴曲缬沙坦钠片(北京诺华制药有限公司，国药准字J20171054)治疗。起始剂量为50 mg/次，口服，2次/d，2周内逐渐增至200 mg/次，2次/d。观察组给予芪苈强心胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字Z20040141联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗。沙库巴曲缬沙坦钠片用法同对照组，芪苈强心胶囊4粒/次，口服，3次/d。两组均持续用药1个月。

1.4 检测方法

空腹抽取3 mL静脉血，离心(3 000 r/min，5 min，离心半径5 cm)，取血清，N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)以电化学发光免疫法测定，ST2以酶联免疫吸附法测定，试剂盒购自Critical公司。

1.5 观察指标

观察两组的临床疗效，以及治疗前后心脏收缩和舒张功能指标，包括左室射血分数(LVEF)、每分输出量(CO)、每搏输出量(SV)，以HP 5500心脏超声仪(美国)测定；同时比较两组患者治疗前后血清ST2和NT-proBNP水平以及安全性。

1.6 疗效标准[3]

心功能改善>2级或心衰基本控制为显效；心功能改善1级为有效；未达到上述标准为无效。

1.7 统计学处理

采用SPSS21.0统计分析软件，计量资料以±s表示，采用t或配对t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验；有序分类资料采用秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组总有效率为94.59%，对照组为72.97%，观察组的临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效的比较 例(%)

2.2 心脏收缩和舒张功能指标

治疗后两组LVEF、CO、SV均高于治疗前，且观察组更显著(P<0.01)。详见表2。

2.3 ST2和NT-proBNP水平

治疗后两组血清ST2和NT-proBNP水平均低于治疗前低，且以观察组更显著(P<0.01)。详见表3。

2.4 不良反应

两组治疗期间一般情况检查及实验室检查(肝、肾功能，血、尿常规，心电图等)，均未发现与药物相关的不良反应。

表2 两组心脏收缩和舒张功能指标对比 (±s，n=37)

表2 两组心脏收缩和舒张功能指标对比 (±s，n=37)

与同组治疗前比较：a P<0.01；与对照组治疗后比较：bP<0.01

images/BZ_45_207_447_2273_579.png观察组对照组44.85±4.12 44.39±3.96 53.08±3.82ab 4.90±0.68ab 56.52±6.39ab 49.26±4.03a 3.57±0.48 3.62±0.534.35±0.62a 44.36±5.14 45.09±5.2852.13±7.05a

表3 两组血清ST2和NT-proBNP水平的比较 (±s，n=37)

表3 两组血清ST2和NT-proBNP水平的比较 (±s，n=37)

与同组治疗前比较：a P<0.01；与对照组治疗后比较：bP<0.01

images/BZ_45_207_871_2273_1004.png观察组对照组51.26±3.38 50.83±3.09 38.25±2.76ab 1 519.06±294.43ab 43.76±3.41a 3 238.17±306.24 3 275.29±325.812 291.75±342.06a

3 讨论

CHF发病机制复杂，且尚未完全阐明。现阶段，血流动力学为指导CHF血流动力学恶化治疗及评估疗效的主要学说，而神经内分泌学说也是药物治疗的主要靶点。因此，针对CHF发病机制的研究对抗CHF特色治疗方案的探讨具有重要指导意义。

沙库巴曲缬沙坦钠片为血管紧张素-脑啡肽酶抑制剂，由缬沙坦和沙库巴曲组成，具有阻滞血管紧张素受体、抑制脑啡肽酶的双重作用，同时可共同发挥心血管保护作用。研究发现，沙库巴曲缬沙坦钠片可降低发动蛋白相关蛋白1(Drp1)水平，抑制线粒体分裂，发挥其抗CHF作用[4]。Trived等[5]研究发现，沙库巴曲缬沙坦钠片可通过降低组织金属蛋白酶抑制剂-2(TIMP-2)、转化生长因子β(TGF-β)而减少梗死心肌边缘区纤维化，可能为其心血管保护机制。

中医认为，心阳式微、心气虚乏为CHF基本病机，而血运无力、津运失常、湿聚为水、络脉瘀阻可累及多脏腑、全身络脉，日久致脏腑组织肿大变形、络息成积，故血瘀络阻为发展加重的结果。运用中医络病理论治疗CHF，不仅要益气温阳以治本，更要切断血瘀络阻这一病理中心环节，方可扭转病势。芪苈强心胶囊重用益气温阳药以治本，辅以活血通络药，阻断血瘀阻络，并兼利水消肿以治标。方中黄芪、附子为君药，附子温阳化气，黄芪益气利水；人参、葶苈子、丹参为臣药，人参补气通络，葶苈子泻肺利水，丹参和血活血，以治气阳虚乏、水湿停聚、络脉瘀阻三大病理变化；玉竹养心阴，陈皮畅气机，香加皮强心利尿，泽泻利水消肿，红花活血化瘀，共为佐药；桂枝温阳化气，辛温通络，兼引诸药入络，为使药。黄芪为芪苈强心胶囊的主要有效成分，可调节肾素-血管紧张素系统。钙瞬变为心肌细胞舒张、收缩的基础，发生过程与肌浆网钙泵、受磷蛋白、Ryanodine受体密切相关[6]。姬艳苏等[7]研究显示，黄芪可通过促进肥大心肌细胞钙转运蛋白mRNA转录水平及蛋白含量恢复，改善钙循环，进而改善舒张、收缩功能。同时，芪苈强心胶囊具有增加心肌收缩力、改善血流动力学、利尿消肿、扩血管等作用，可有效改善心力衰竭症状[8]。本研究结果显示，观察组总有效率较对照组高，治疗后观察组LVEF、CO、SV高于对照组，表明芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗CHF患者，可起到协同效果，改善心脏收缩和舒张功能，提高疗效。NT-proBNP为诊断CHF敏感标志物，与病情程度呈正相关。本研究中，观察组治疗后血清NT-proBNP水平较对照组低，进一步显示芪苈强心胶囊对CHF的治疗效果。同时，两组均未发现与药物相关不良反应，提示联合用药安全性高。

随着CHF病程的进展，损伤心肌细胞产生氧自由基而对其造成进一步损害，并刺激神经末梢，引起基质降解、心室重构。ST2为白介素1受体，由心室受机械应力而分泌。动物实验显示，ST2在压力和容量负荷增加时参与心肌纤维化[9]。芪苈强心胶囊抑制基质金属蛋白(MMP)活性、调节MMP/TIMP平衡，可能为其抑制心肌纤维化机制[10]。本研究中，观察组治疗后血清ST2水平较对照组低，提示芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦钠片降低血清ST2水平可能为其抑制CHF心肌纤维化、改善心功能的另一机制。

综上可知，芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗CHF患者，可改善心脏收缩和舒张功能，降低血清ST2、NT-proBNP水平，疗效显著，安全性高。