张明明 张 琦 舒勤琴 王 薇 张 星▲

1.上海市第一人民医院危重症医学科，上海 200080；2.上海市第一人民医院呼吸与危重症医学科，上海 200080

随着医疗技术的不断进步，癌症患者的预期寿命逐年增加[1]。医疗移植技术和免疫抑制药物的开发和临床使用，使免疫缺陷的患者长时间生存得以实现[2]。免疫功能低下的急性低氧血症性呼吸衰竭（acute hypoxemic respiratory failure，AHRF）是患者进入重症监护病房（ICU）的首要原因。有研究显示[3]，氧疗策略的正确与否与AHRF 患者死亡率有关。ICU 内如何正确选择氧疗策略是免疫功能低下AHRF 患者的首要问题[4]。

高流量氧疗通过鼻导管能提供温暖和湿润的氧气，氧疗效果优于标准氧疗[5]。基于2 项随机对照试验（RCT）的事后分析显示，高流量氧疗显著降低患者使用无创呼吸机的天数，且降低AHRF 患者90 d 内的死亡率[6-7]。多中心临床RCT 显示[8]，与文丘里面罩比较，高流量氧疗策略可以改善氧疗舒适度、缓解呼吸困难、提高满意度。但在免疫功能低下的AHRF 患者中这些结论尚未证实，患者的生存益处仍存在不确定性。本研究旨在探讨高流量氧疗与标准氧疗比较，是否可以改善患者氧合指标及相关住院指标，降低患者28 d 内死亡率及累积有创机械通气率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年5 月～2019 年3 月上海市第一人民医院、上海市东方医院3 个重症监护室72 例患者。根据入院的月份采取奇偶分配法，随机分入高流量组或标准流量组，每组36 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经上海市第一人民医院、上海市东方医院医学伦理委员会批准，且所有患者均签署知情同意书。

纳入标准：①入住ICU；②年龄≥18 岁；③患者室内静息状态时PaO2<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或脉搏血氧饱和度SpO2<90%，或呼吸窘迫呼吸频率>30 次/min 且吸入氧气流量≥6 L/min[4]；④患者长期使用（>3 个月）或使用高剂量（>0.5 mg/kg/d）类固醇、其他免疫抑制药物、器官移植。排除标准：①获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者；②临终患者；③鼻腔解剖因素无法使用鼻导管；④高碳酸血症患者（PaCO2≥50 mmHg）；⑤心源性肺水肿患者；⑥怀孕或哺乳期患者。

1.2 方法

两组共观察28 d。高流量组氧气仅通过持续的高流量氧疗装置提供，以50 L/min 和100%的吸入氧气浓度（FIO2）开始，前3 d 内气体流速不低于50 L/min，3 d 后根据情况增加流速保证SpO2≥95%，吸入氧气的浓度尽可能地减小但保证SpO2≥95%。若患者出现高流量氧疗不适，则逐渐降低气体流速直至不适缓解，若无法缓解或鼻孔皮肤破裂时更换文丘里面罩直到再次耐受高流量氧疗。呼吸窘迫的临床指标改善后停止高流量氧疗：动脉氧分压（PaO2）/FIO2比值>300，且患者能以<6 L/min 的标准流量氧疗维持SpO2≥95%，再次出现AHRF 时恢复高流量氧疗。

表1 两组一般资料比较[例（%）]

标准流量组患者通过标准氧疗的任何装置或装置组合（鼻塞、具有或者不具有储氧袋的面罩、文丘里面罩）提供氧气。初始氧气流量设置以患者SpO2≥95%为基点，氧气起始流量为10（6，15）L/min，高流量氧疗仅用于标准氧疗失败的非插管患者，当患者吸入氧气流速<6 L/min 且维持SpO2≥95%时，考虑将其转出ICU。

两组有创通气的决定均基于治疗效果和临床指标。有创机械通气的界定：存在严重的血流动力学不稳定[需要使用去甲肾上腺素或肾上腺素>0.3 μg/（kg·min）]、心肺呼吸停止、进行性心肌梗死、严重脑病[格拉斯哥昏迷（GCS）评分<11 分]，严重气道分泌物潴留或严重的呼吸窘迫（无论是高流量氧疗或标准流量氧疗，SpO2<92%或呼吸频率>40 次/min），患者无创通气时长隔天增加＞50%。

1.3 观察指标

比较两组28 d 总死亡率，ICU 内死亡、ICU 外死亡人数，有创通气人数，ICU 获得性感染人数，ICU 住院时间、总住院时间；分析两组随机化因素对死亡率和28 d 累积有创机械通气率的风险比；事后分析使用插管患者的模型和子集分析。

1.4 统计学方法

采用R 3.1.0 统计学软件进行数据分析，连续变量用中位数（M），四分位数（P25，P75）和分类变量百分比（%）表示，氧疗无效性或临床效果方面的组间差异评估，使用非信息先验计算。非正态分布计量资料采用秩和检验。Kaplan-Meier 估计总体死亡率，χ2检验分析ICU 内获得性感染。通过计算95%CI 的绝对风险差异和相对风险比评估影响因素，使用单变量因素特异性Cox 模型测量效应大小，相对风险被估计为ICU和住院死亡率的治疗效果量度。使用Cox 回归模型估计的风险比测量高流量氧疗与标准氧疗的效果[10]。事后分析包括使用插管患者的模型和子集分析，以P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组住院情况比较

两组28 d 总死亡、ICU 内死亡、ICU 外死亡人数，有创通气人数，总住院时间比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；高流量组ICU 获得性感染低于标准流量组，ICU 住院时间短于标准流量组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见图1、表2。

图1 两组28 d 总死亡率

2.2 两组随机化因素对死亡率和有创机械通气概率的风险比

随机化28 d，72 例患者中有36 例随机接受高流量氧疗，13 例（33.3%）患者死亡；36 例接受标准氧治疗的患者中有14 例（38.9%）死亡，两组患者28 d 死亡率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。高流量组13 例（33.3%）和标准流量组14 例（38.9%）接受有创通气，两组累积有创机械通气率无统计学意义（P ＞0.05）。高流量组，随机化3 d 后患者呼吸频率低于标准流量组，PaO2/FIO2比值高于标准流量组。见表3～4。

表2 两组住院情况比较[例（%）]

2.3 Post-Hoc 分析

随机化因素对28 d 死亡率差异无统计学意义（P ＞0.05），对累积有创机械通气率有显著影响（P=0.01）。高流量组氧疗的持续时间为2（1，5）d。在需要有创机械通气的患者中，从随机化到插管的时间为1（0，2）d（RR=-0.5 d，95%CI：-1.2～0.1）。插管患者的死亡率差异无统计学意义（P ＞0.05）。作为免疫抑制的主要原因，患者有无血液系统肿瘤的28 d 死亡率无统计学意义（HR=1.8%，95%CI：-10.8～14.3，P ＞0.05），累积有创通气率差异有统计学意义（P <0.05）。见表3～4。

3 讨论

高流量鼻氧疗是一种新兴的无创、易于使用的呼吸支持手段[11]。在患有AHRF 或有AHRF 风险的患者中进行的随机临床试验显示[12]，与标准氧疗或无创正压通气比较，早期应用高流量氧疗可以减少患者对有创机械通气的需求，提高生存率，且高流量氧疗呼吸支持潜在地促进患者自发呼吸并降低患者自致肺损伤。

表3 两组随机化因素对死亡率的风险比

表4 两组随机化因素对累积有创机械通气率的风险比

3.1 结局指标分析

本研究发现，与标准氧疗比较，高流量氧疗在免疫功能低下的AHRF 患者中并未有显著的生存获益，且患者在累积有创机械通气率、呼吸功能改善的长期效果和医院内总住院时间均未发现显著差异。仅存在随机化3 d 后高流量组PaO2/FIO2较高，呼吸频率较低，28 d 内ICU 获得性感染率较低，ICU 内住院时间较短。提示注重氧合策略的调节可能不是改善免疫功能低下的AHRF 患者生存获益的最佳方法。

3.2 氧合策略

缓解缺氧是AHRF 患者住院时间的的决定因素[13]。改善氧合作用对于所有的AHRF 患者都是最关键的临床目标，对于免疫功能低下的患者更是如此。免疫功能低下的AHRF 患者的低氧血症更为严重，高流量氧疗策略可在短期内有效改善患者氧合作用，一定程度上延缓疾病进程，促进患者预后[14]。但本研究并未发现接受高流量氧疗的免疫功能低下的AHRF患者的累积有创机械通气率显著降低，这一结果与2 项事后分析结果一致[15-16]，显示高流量氧疗与标准氧疗相比对免疫功能低下AHRF 患者的没有显著的临床益处。但标准氧疗和高流量氧疗都是免疫功能低下的AHRF 患者的有效选择。

3.3 本研究优势

首先，本研究是迄今为止第1 个针对免疫功能低下的AHRF 患者的RCT。第二，2 所顶级三甲医院和3 个综合ICU 科室参与支持的外部有效性。第三，本研究结果对免疫功能低下的AHRF 患者的氧疗策略选择提供依据。第四，结局指标的代表性较好，本研究中高流量氧疗与标准氧疗比较，短期内产生更好的氧合作用，但未能降低累积有创通气率。有研究显示[6]，未经选择的AHRF 患者的RCT 中累积有创机械通气率与本研究产生矛盾结果，也有研究显示[7]高流量氧疗可以降低患者的死亡率，所以本研究选择死亡率为主要结局，累积有创通气概率为次要结局。

3.4 本研究局限性

首先，所有参与的中心都位于上海市的顶级三甲医院的综合ICU，医疗条件实施等相对完善，对本研究结论的普遍适用性会产生偏倚。其次，未评估部分患者无创呼吸机-高流量组合对结局的影响，有研究显示[17-20]，无创呼吸机通气未能在RCT 中为免疫功能低下患者提供临床益处，并且无创呼吸机-高流量氧疗组合与另一项RCT 中患者死亡率的增加有关。第三，治疗效果的评估没有根据分层因素进行调整，这可能导致高估P 值表示治疗组中终点率之间的差异。第四，应考虑可归因于重复检测的假阳性结果的潜在风险，并将二次分析的结果视为探索性结果[6]。

综上所述，在患有急性低氧血症呼吸衰竭的重症免疫功能低下患者中，与标准氧疗比较，高流量氧疗并未显著降低患者28 d 内的死亡率，但可以在较短时间内显著改善患者氧合情况。