杨 依 赵 丽

神经退行性疾病是由神经元和(或)髓鞘的丧失所致，病情随着时间的推移而恶化，最终出现功能性障碍。常见的神经退行性疾病有：阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease，AD)、帕金森病(Parkinson′s disease，PD)等。目前这些疾病的发病机制尚不清楚，主要有兴奋毒性学说、细胞凋亡学说、氧化应激学说等，这些学说均与泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system，UPS)密切相关。泛素羧基末端水解酶1(ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1，UCH-L1)作为UPS中的重要组成蛋白，在神经退行性疾病的发生、发展中发挥重要的作用。

一、UCH-L1与UPS

UPS是真核细胞内蛋白降解的重要途径，泛素(Ub)是UPS核心，是由76个氨基酸组成的高度保守的小分子蛋白。UPS有两类重要的酶：泛素化酶和去泛素化酶(deubiquitinating enzymes,DUB)，UCH是去泛素化酶中的一个重要家族。UCH有3种异构体：UCH-L1、UCH-L2、UCH-L3。UCH-L1主要分布在大脑神经元中，可以达到脑内总蛋白量的2%。用组织原位杂交的方法发现其多分布在黑质致密部，或者存在于周围神经系统如三叉神经节等处。此外，UCH-L1也存在于卵母细胞及精母细胞。

UCH-L1主要有3种功能：①水解多聚泛素链，使泛素单体可以重复使用；②以二聚体形式作为一种不依赖ATP的泛素连接酶催化k-63形式泛素链的形成，从而竞争性抑制k-48形式泛素链与异常蛋白的结合，使异常蛋白不能被蛋白酶体识别、降解；③稳定泛素分子单体，并可以通过调节泛素单体水平起到对UPS的调控。

二、UCH-L1与阿尔兹海默病

阿尔兹海默病(AD)是一种中枢神经系统变性病，为老年期痴呆最常见的一种类型，表现为进行性认知功能障碍和行为损害。临床及组织病理学研究表明，AD主要有两个病理特征：因病理性β淀粉样蛋白(amyloid β,Aβ)沉积而生成的老年斑；……