李梦轩综述，玄延花，金 昱审校

0 引 言

前列腺癌(prostate cancer, PCa)是全世界第二大最常见的癌症，也是男性癌症死亡的第六大原因，2018年估计有127万例新癌症病例和35万例死亡[1]。预计到2040年，由于人口的增长和老龄化，全世界前列腺癌的发病数将增加到230万例，且将有74万人死于前列腺癌[1]。PCa在我国的发病率逐年上升[2]。最初，前列腺开始上皮内瘤变，进而发展为晚期局限性PCa，随后转移[3]。前列腺是由腔细胞、基底细胞和神经内分泌细胞组成，嵌入纤维肌肉间质[3]。最常见的前列腺癌是腺泡腺癌，雄激素受体(androgen receptor, AR)阳性，起源于前列腺的管腔细胞系。PCa的一个较小的子集是从神经内分泌细胞系发展而来的[4]。神经内分泌肿瘤被归类为小细胞癌，更易复发[3]。前列腺癌的早期阶段是通过监测、放射治疗和手术来控制的[5]。手术和放疗现在通常与雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy, ADT)联合应用[6]。然而，局部晚期或转移性前列腺癌的一线治疗方法是雄激素剥夺疗法[7]。尽管ADT最初有效，但患者会在1～3年内发展为去势抵抗型前列腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)[8]。CRPC被定义为：尽管去势血清睾酮水平(<50 ng/dL)但仍发生进展的PCa[8]。CRPC的临床治疗具有很大的难度，部分原因是患者之间的分子变异[9]。CRPC患者AR激活的几种机制，包括AR突变和扩增，导致AR超敏或滥交，进而活化，以应对低雄激素水平[10]。表达一些AR剪接变异体的PCa行ADT也无效。这些替代的AR变体由于AR配体的结合结构域C末端部分缺失，从而具有组成性活性[9]。此外，与健康男性相比，CRPC患者的雄激素水平相对较高，这是由于肿瘤内类固醇以及肾上腺类固醇生成而造成的改变[11]。值得注意的是，非配体依赖性AR的激活在CRPC中也起着重要作用[12]。尽管目前努力优化当前的ADT策略，但CRPC仍然是一个全球性的疾病负担。晚期PCa的特点是预后差，死亡率高。因此，迫切需要揭示PCa发生、发展和ADT抵抗的复杂机制，以确定新的药物靶点。

20年前，Hippo通路首次在果蝇的组织生长筛选中被发现，并在最近几年成为果蝇和哺乳动物广泛研究的对象。Hippo信号通路是肿瘤干细胞主要参与者[13]。通过对果蝇中的肿瘤抑制因子的研究，确定了Hippo信号级联是跨物种的，包括人类在内的所有物种[14]。它是细胞生长、增殖、再生、细胞内稳态和器官发育的重要调节因子[15]。Hippo通路由多种因素调节，如细胞密度/极性、机械传导、营养物质以及G蛋白耦联受体[16-17]。……