薛 源，赵宇蕾，齐谢敏，朱婷婷，黄晓晖，芮建中，周国华

0 引 言

咪唑立宾(Mizoribine，MZR)是由日本学者旭化成从土壤中分离的子囊菌M-2166株培养滤液中分离出来的一种咪唑类核苷，通过竞争性地抑制嘌呤合成系统中的次黄嘌呤核苷酸至鸟苷酸途径从而抑制核酸合成，最终发挥免疫抑制作用[1]。肾病综合征是一种儿童常见且具有挑战性的慢性肾病，其中频复发型肾病患儿占比约46%～51%[2]，MZR联合足量激素治疗频复发型肾病患儿可减少复发和降低糖皮质激素用量，提高临床缓解率[3]。MZR口服易吸收，主要以原形从肾排泄，主要不良反应为高尿酸血症，与霉酚酸和硫唑嘌呤相比骨髓抑制作用较轻,也可导致血小板或红细胞数量降低[4]。通过前期的研究已经发现MZR的血清药物浓度存在较大的个体差异，Ishida等[5]的研究表明，口服生物利用度(F)的个体差异是MZR药代动力学变异的主要原因之一。

已有研究证明，MZR的有效性与血清药物浓度存在相关性[6]。Xia等[7]的研究认为MZR的药效与血清药物浓度及药时曲线下面积(AUC)均存在较高相关性。AUC能够体现体内药物的暴露水平，是研究药代动力学及药效学的重要指标。使用传统方法计算AUC存在其局限性，由于需要多点采集血样，患者依从性差，研究成本过高，不适合在临床使用。本文使用肾病患儿口服MZR后体内血清药物浓度数据，以有限采样法(limited sampling strategy, LSS)通过较少血清药物浓度(1或2个)建立数学模型，对MZR的AUC0-t进行估算，同时以内部数据通过JackKnife法进行模型验证，并使用S形最大效应(Emax)模型考察MZR有效性与AUC0-t的相关性。……