汪步海

0 引 言

多个免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)不断获批上市，为越来越多的晚期恶性肿瘤患者带来了长期生存的希望；但是ICI的耐药仍是目前患者生存获益的最大障碍。有大量患者对于阻断免疫检查点的治疗没有明确反应，此为原发性抵抗。另有许多最初对治疗有反应的患者，最终仍面临疾病进展，此为获得性抵抗。

对于肺癌， Keynote042研究显示在细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)1%的患者人群中，ICI单药原发性耐药比例高达73%[1]。Keynote189研究显示ICI联合化疗在总体人群的原发耐药比例也高达52%[2]。免疫治疗可以为患者带来一定概率的长期生存可能，但整体5年生存率不到30%[3]。这意味着多数患者最终会经历耐药。因此探明耐药机制并据此制定克服耐药的治疗策略对于ICI未来的临床应用具有重大战略意义。

1 耐药机制的分类

免疫耐药分为原发性耐药、适应性耐药以及获得性耐药3种[4]。原发性及适应性耐药在临床表现上均表现为患者对抗肿瘤免疫无反应。但是原发性耐药机制与适应性耐药机制不同。原发性耐药机制单纯指患者无抗肿瘤免疫反应，起始治疗无反应。适应性耐药机制为患者存在抗肿瘤免疫反应，但是存在适应性的耐受机制，从而在临床上未表现出对治疗的应答反应。获得性耐药在临床上表现为患者起始对免疫治疗有反应，但在后期治疗中出现进展。因此，获得性耐药机制中，肿瘤后天性获得了某种抵抗本领，从而产生对免疫治疗的抵抗。

2 免疫耐药机制的空间维度

现有的研究表明，肿瘤细胞内、外多种因素的参与导致了耐药的发生[4]。……