邹 前,侯 凯,刁崚峰,林冬静 (吉林医药学院：.临床医学院,2.基础医学院,吉林 吉林 3200)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种病因未明的中枢退行性疾病，患者出现脑萎缩、神经元大量减少、老年斑、神经元纤维缠结等病理改变。深入研究AD的发病机制并将其作为靶点用于开发具体临床药物具有积极意义。本文把AD的发病机制假说作为切入点，对AD的药物治疗方法作一综述。

1 AD发病机制假说

1.1 基因突变学说

1.1.1β-淀粉样蛋白异常沉积

位于人体1号和14号染色体中的早老蛋白基因与人体衰老有关。早老蛋白基因发生突变后，其表达产物可通过C末端蛋白水解酶促进β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的水解进程，使β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)含量增加，增加神经元负担[1]。21号染色体上的APP基因本身的突变也会导致以上过程[2]。Laura等[3]发现Aβ斑块周围线粒体数量明显减少，结构异常。因此可以把防止Aβ聚集和保护线粒体功能相结合的药物作为新的研究方向。

1.1.2Tau蛋白过度磷酸化与ApoE基因异常表达

在患者的脑内发现的17号染色体Tau基因的过度糖基化、磷酸化和泛素化也可能是AD发病的一个重要因素。微管是由微管相关蛋白和微管蛋白构成的，Tau蛋白是微管相关蛋白组分之一。Tau蛋白可以在微管间形成横桥，微管的稳定性得以增强。微管、微丝和中间丝组成细胞骨架，细胞骨架在细胞的机械支撑和轴浆运输过程中有重要作用[4]。何朝晖等[5]发现，过度磷酸化Tau蛋白异常聚集，会导致神经纤维缠结。因为异常磷酸化的Tau蛋白具有不可溶性，它与微管亲和力比较低，将阻碍微管的组装，使神经元骨架蛋白结构改变，导致神经元死亡。19号染色体上的ApoE基因突变，尤其是ApoE4突变，能增加Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化。

1.2 神经递质学说

AD主要影响的神经递质是乙酰胆碱,其含量会随着年龄增长而减少。正常老年人脑中乙酰胆碱含量是青年时的70%，AD患者下降更加严重，可低至年轻时的20%。有研究表明[6]，这种变化与乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱酯酶活性有关。随着这两种酶活性的下降，脑组织中胆碱能神经元数量减少，受体密度相对应的也减少,通过这个过程会导致学习、记忆、认知方面的多种障碍[7]。另外，AD患者脑组织中谷氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)活性降低，使突触间隙谷氨酸堆积，钠离子和钙离子内流增多，能够加速AD患者中枢神经系统退行化进程[8]。Ernfors等[9]实验证实，基底前脑脑源性神经营养因子治疗能促进神经元的存活和增强记忆，具体的机制还需要进一步研究。

1.3 神经炎症学说

白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等与AD关系密切[10]。其中，肿瘤坏死因子-α是该病发生过程中主要的炎症因子。在脑内，星形胶质细胞和小胶质细胞作为主要的免疫细胞在AD的发病过程中发挥吞噬老年斑的作用。星形胶质细胞则参与Tau蛋白的形成，还与氧化应激有关[11]。炎症虽然是人体正常免疫的一种防御反应，但炎症诱发的Aβ沉积会导致突触结构，尤其是树突棘数量减少，使患者认知和记忆力的下降[12]。

1.4 其 他

AD的发病还与高血压、糖尿病有关。也就是说，一些血管因素也会参与AD的发生[13]。病毒与免疫因素也参与到该病的发生中[14]。另外Ostapchenko等[15]研究发现，AD大鼠模型中Aβ沉积触发朊蛋白(prion protein c，PrPc)形成异常复杂的构象，使代谢型谷氨酸受体过度表达，发挥代偿作用，减轻Aβ的毒性作用。所以，利用PrPc对AD进行干预的研究也正在开展当中。

2 AD的药物治疗

2.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂

乙酰胆碱酯酶抑制剂(inhibitor of acetylcholinesterase，AChEI)是目前临床上应用最广泛的一类通过改善乙酰胆碱含量来达到缓解AD症状的治疗药物。代表药为他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏。他克林是第一个应用于临床的抗AD药物。它的优点是具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障，发挥其功能;但肝毒性较大，患者使用后常出现无原因的转氨酶升高与消化道反应，现在已被淘汰[16]。近些年来对他克林衍生物的研究却越来越多。如四环他克林杂合物能较好地抑制Aβ的聚集，他克林-褪黑素缀合物能抑制线粒体和Aβ诱导的氧化应激反应。微量的NO有扩张血管的作用，应用NO供体的他克林缀合物可以通过某些方式调控体内NO水平，改善帕金森和AD患者的认知能力[17]。

目前常用的AChEI有多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏等，它们可以减轻他克林的不良反应。利凡斯的明适用于肾病、心血管疾病以及肝病的患者。它们对早期的AD患者有明显地改善认知功能，对中晚期乙酰胆碱急剧减少的情况效果不明显[18]。多奈哌齐还具有神经元保护作用，能改善由炎症引发的突触结构变化[19]。根据Chuang等[20]的调查，未确诊的中年人使用此类药物，会增加相应AD的发生率和脑的萎缩率，由此推测其不能应用于AD的预防。

2.2 NMDAR抑制药

AD患者由于NMDAR的减少，突触间隙谷氨酸数量增加。临床上研究较多针对这种症状的为美金刚。邓育等[21]研究表明，AD患者常合并有焦虑抑郁症状，表现为语言甚至是身体的激越攻击性行为。使用美金刚联合抗抑郁的药物可以改善以上症状，缓解焦虑、抑郁情绪。邓艳等[22]研究表明，美金刚联合抗精神病药利培酮同样比单用美金刚对患者的认知水平有一定程度的提升。其他NMDAR抑制药如地卓西平、艾芬地尔和同时拮抗乙酰胆碱受体、钠通道、谷氨酸受体的普鲁卡因对AD相关症状是否有改善作用，目前还在实验室研究阶段。

2.3 以Aβ沉积和Tau蛋白为靶向的药物

AD病发生时，Aβ异常堆积构成老年斑，Tau蛋白过度磷酸化而形成神经纤维缠结。针对Aβ沉积和Tau蛋白这两个靶点，有学者提出通过抑制淀粉样前体蛋白β-分泌酶(β-secretbase，BACE-1)，它与APP一样，是Aβ样物质沉积的必要因素。通过抑制其活性，可以达到从根本上抑制老年斑生成的目的。但是，该类制剂分子量较大，难以透过血脑屏障。可见，小分子BACE-1抑制剂可能成为新的研究方向。还有学者提出以促进Aβ降解的酶作为靶点进行干预，中性内肽酶将成为一个重要靶点[23]。

从目前对Tau蛋白的研究来看，可以通过控制Tau蛋白过度磷酸化、聚集和稳定微管三方面来控制AD。糖原合成酶激酶-3是调节Tau蛋白磷酸化最主要的激酶，研究发现丙戊酸钠和锂盐可抑制糖原合成酶激酶-3的激活。临床试验表明，它们对患者的症状可能有间接的改善作用。其他控制过度磷酸化的药物和微管稳定剂也处于临床前研究或临床试验阶段[24]。值得注意的是，目前在研的TRx0237是一种Tau蛋白聚集抑制剂，已经进入临床试验Ⅲ期，有较好的前景[25]。

2.4 非甾体抗炎药

神经炎症学说是AD发生的一个重要学说。这引发了许多学者以非甾体抗炎药对抗AD的兴趣。多数研究与临床试验表明，非甾体抗炎药对AD患者认知功能、精神行为等方面并没有保护性作用。在流行病学研究中，长期服用非甾体抗炎药确实可以降低AD的发生率[26]。由此，非甾体抗炎药对AD的作用并不体现在其抗炎作用上，可能体现在它可以抑制Aβ的产生。

2.5 其 他

AD患者合用一些钙通道阻滞药(尼莫地平)、降血脂药(他汀类)和抗氧化类药物可以增加抗AD药的疗效，尤其是血管性痴呆。一些微量营养素比如维生素A、维生素E、硒类化合物的补充对AD症状也有辅助与改善作用[27]。

AD发病率呈上升态势，尤其是在发展中国家。其发病机制较为复杂，还有待进一步研究。目前临床上应用的抗AD药物也局限于改善胆碱能神经的功能，起到延缓疾病的进程的作用。随着分子生物学研究的深入，一些分子层面的药物靶点也将渐渐浮出水面，基因诊断技术也会日趋完善。或许在未来的研究以及临床试验中会有更多的靶向药物得以应用。