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丙戊酸钠基因组学的研究进展

2020-01-19谭落娇赵宏宇高守红海军军医大学附属长海医院药学部上海00北京卫戍区驻京老干局第四保障中心北京009解放军65589部队黑龙江大庆67海军军医大学附属长征医院药学部上海0000

药学实践杂志 2020年1期
关键词:突变型血药浓度多态性

周 浔,谭落娇,赵宏宇,高守红(. 海军军医大学附属长海医院药学部,上海 00;. 北京卫戍区驻京老干局第四保障中心,北京 009;. 解放军65589部队,黑龙江 大庆 67;. 海军军医大学附属长征医院药学部,上海0000)

癫痫是一组由大脑神经元异常放电引起的慢性脑部疾病,具有突然发生、反复发作等特点。全世界癫痫患者约有5 000万人,我国的总体患病率约2.89‰,儿童为好发人群[1-3]。目前癫痫治疗仍以抗癫痫药物治疗为主,患者需要长期甚至终身服药治疗。

丙戊酸钠(valproic acid, VPA)作为临床常用的一线抗癫痫药物,对各种类型的癫痫均有疗效,且广泛应用于其他神经系统性疾病[4]。VPA由于起效快、复发率低、不良反应相对较少、单药治疗就可控制病情[5]等优点使其在癫痫的药物治疗中占有重要地位。但是,VPA剂量和血药浓度存在个体差异大、治疗窗范围窄,有效治疗浓度为50~100 μg/ml,常规用药可导致不同患者出现不同的临床疗效,部分患者即使应用较小剂量,其血药浓度仍会超过有效治疗浓度,用药剂量和血药浓度之间不呈正相关[6-7]。此外,肝毒性是VPA较严重的不良反应,长期使用存在潜在的危害,甚至会引发急性肝坏死[8]。大量研究证明,VPA的血药浓度及肝毒性都与其体内代谢过程相关,VPA体内代谢受多种因素影响,而药物代谢酶的遗传多态性是导致药物血药浓度差异、影响VPA给药剂量的重要因素[9]。药物代谢酶的基因多态性对药物动力学的影响已成为研究的热点,将药物基因组学应用到临床用药决策之中,患者按照不同基因型分组,分别施药,可提高药物疗效,降低不良反应的发生,为临床实现真正意义上“量体裁衣”式的个体化给药提供参考。

1 VPA在体内的代谢过程

VPA是短链脂肪酸,口服吸收迅速,生物利用度>80%,与蛋白结合率为85%~95%。VPA在体内约97%在肝脏内代谢,主要有3条代谢途径:40%是在线粒体内进行Ⅰ相β-氧化;50%是通过Ⅱ相结合反应被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)酸化代谢成无活性的产物,UGT主要的代谢酶为UGT1A9、UGT1A6及UGT2B7;仅10%是通过参与细胞色素P450(CYP450)介导的ω-氧化代谢被催化为各种衍生物,1%~3%以原型药的形式从肾脏排出,少量经胆汁、肠道和呼吸排出[10-12]。对VPA的代谢产物途径与相关代谢酶及部分代谢产物总结如表1所示。

表1 VPA的部分代谢途径与相关代谢酶及部分代谢产物

2 基因多态性对VPA血药浓度的影响

2.1 CYP450酶对VPA血药浓度的影响

CYP450酶主要在肝脏内表达且是VPA的重要代谢酶[13-14],目前研究的热点是CYP450酶的遗传多态性,不同基因型可造成血药浓度的差异。韩瑞玲[15]在177例癫痫患者的研究中发现:携带CYP2C9*3野生型患者的VPA标准化血药浓度显著低于携带杂合子突变型,携带CYP2C19野生型基因(*1/*1)患者(40.7%)其标准化血药浓度为(2.69±0.48) μg/ml,携 带CYP2C19突 变 型 基 因(*1/*2 和 *1/*3,43.5%)和(*2/*2、*2/*3和*3/*3,15.8%)患者的标准血药浓度分别为(2.71±0.33)μg/ml和(3.78±1.08)μg/ml;此结果在一项228例服用VPA的癫痫患儿研究中得到重现[16]。Tan[17]等在179例服用VPA癫痫患者的研究中也发现:携带CYP2C9*3野生型患者的VPA标准化血药浓度显著低于携带杂合子突变型;谭喜莹[18]等对40例癫痫患者基因多态性的研究中得出同样结果。廖清船[19]等在研究CYP2C9和CYP2C19时发现,携带突变型基因的患者血药浓度高于野生型患者。Tan[17]等发现携带CYP2A6*4等位基因的患者其VPA血药浓度比非携带者高,同时,该研究还显示CYP2B6*6野生型携带者其VPA血药浓度显著低于纯合子突变型携带者;孙妍萍[20]等研究也显示CYP2A6*4(25.5%)等位基因血药浓度高于野生型患者,携带等位基因患者使用剂量应低于常规剂量,避免发生不良反应。此外,谭兰[21]在研究中发现CYP2A6*4等位基因携带者血药浓度明显高于非等位基因携带者,CYP2B6*6(24.3%)等位基因(4.12±0.34)mg/ml明显比野生型(3.07±0.28)mg/ml携带者高。

虽然VPA只有10%的代谢途经CYP450酶,但CYP450酶基因多态性对VPA的血药浓度影响较大,对服用VPA的癫痫患者应考虑基因型是否突变,对携带基因突变的患者应适当降低用药剂量以避免不良反应的发生。

2.2 UGT酶对VPA血药浓度的影响

在VPAⅡ相代谢中,最主要的酶是UGT酶,它广泛分布于各种组织,肝脏中此酶的活性最高,许多药物都是由Ⅱ相反应被UGT酶代谢,VPA经UGT酶催化结合生成VPA-G,然后经肾脏滤过尿液排出体外[22]。由于UGT1A3、UGT1A4、UGT1A9对VPA-G的贡献较小,所以对这些基因多态性的研究甚少,而UGT1A6和UGT2B7在VPA代谢中起非常重要的作用,因此对后两种酶的研究较多[23-24]。

谭喜莹[25]等在对40例癫痫患者UGT1A6基因多态性与血药浓度关系中得出,UGT1A6 552A>C等位基因的突变率为26.25%,携带突变基因型的患者标准血药浓度明显低于野生型患者,该突变导致VPA血药浓度降低;Guo等[26]的研究也发现UGT1A6位点(552A>C/19T>G/541A>G)中携带等位突变型患者标准化血药浓度(2.02±1.01)μg/ml显著低于野生型 (4.01±2.10) μg/ml。Inoue等[27]研究UGT2B7 -161C>T中揭示携带突变型基因(CT、TT)的患者血药浓度 (5.10±1.32) μg/ml、(6.19±2.00)μg/ml明显高于携带野生型(CC)的患者(4.59±1.58)μg/ml;孙银香等[28]对102例癫痫患者,研究UGT2B7 802C>T基因多态性对VPA血药浓度影响中发现:携带突变基因(CT、TT,23.5%)的标准化血药浓度(2.11±1.26)μg/ml、(2.31±1.25)μg/ml与野生型(CC)(3.02±1.32)μg/ml比较显著偏低;马虹英等[29]在一项248名患者的研究中也揭示了UGT2B7 268A>G(69.95%)影响患者血药浓度,与上述研究结果一致。

以上研究表明:UGT酶多个家族不同位点对VPA的血药浓度都有显著影响。因此,临床上针对癫痫患者给予VPA时,也需要考虑患者的UGT基因多态性对药物代谢的影响,适当调整给药剂量以避免不良反应的发生。

3 基因多态性与肝毒性的研究

VPA常见不良反应为肝损害及神经系统副作用,少数患者甚至出现肝坏死。目前诱发肝毒性的机制尚不清楚,有研究证实VPA的肝毒性与代谢产物4-ene-VPA有关,4-ene-VPA能通过抑制线粒体脂肪酸的β-氧化,还能通过各种代谢途径与谷胱甘肽反应,使其大量消耗降低机体的抗氧化能力,进而产生肝毒性[30]。课题组前期在对VPA及其代谢产物对体外肝细胞的研究中发现,VPA及其3个代谢产物(4-ene-VPA、3-OH-VPA和5-OHVPA)都与肝毒性有关,且随着VPA及其3个代谢产物的浓度增加,对肝细胞的抑制也逐渐增加[31]。CYP450酶系和UGT酶系是VPA的主要代谢酶,遗传因素对VPA代谢的影响也受到重视。

Zhao等[32]在一项CYP2C9对VPA肝毒性代谢产物的影响研究中发现,纯合子和杂合子CYP2C9*2和CYP2C9*3基因型可能会损害肝脏中VPA的生物转化。李新林等[33]选取79例单用VPA肝功能异常的癫痫患者,200例单用VPA肝功能正常的癫痫患者,结果发现肝功能异常组CYP2A6突变率高于正常对照组,两组患者中,CYP2A6*4突变患者标准化VPA血药浓度高于野生型携带者,结果具有统计学意义,说明CYP2A6基因突变可能与VPA肝毒性有关;有研究表明:体内肉毒碱和辅酶A缺陷都是VPA产生肝毒性代谢产物的可能原因[34-35]。Saruwatari等[36]在一项包含207例患者的临床研究中发现,超氧化物歧化酶(SOD2)rs4880 C>T位点中,患者SOD2基因型为Val/Val,则在使用VPA时存在较高的γ-谷氨酰胺转移酶升高风险;陈卓佳等[37]在一项包含91例单用VPA的癫痫患者研究中发现:携带脂酚辅酶A中链家族2A (ACSM 2A)突变型患者的4-烯-VPA标准稳态谷浓度低于野生型患者,且发生肝毒性的风险较小,携带肉毒碱棕榈酰转移酶 IA(CPT IA)突变型患者4-烯-VPA标准稳态谷浓度高于野生型患者。

以上研究表明:基因多态性与肝毒性有重要的相关性,对服用VPA的患者进行相关基因检测,适当增加或降低给药剂量可有助于保证患者疗效,对预警肝毒性不良反应的发生,指导临床安全用药具有重要意义。

4 基因多态性与个体化给药研究

VPA在体内的代谢主要是经CYP450酶和UGT酶介导,药物代谢酶的遗传多态性是导致个体差异的重要因素,因此将基因多态性应用于群体药代动力学(PPK)参数中,根据不同基因型进行个体化给药的研究也成为一种热点,建立PPK模型,考察基因型、体重、年龄等对清除率(CL/F)的影响,估算出清除率等PPK参数,为临床个体化给药提供依据。

目前已有研究者建立了包含基因型为固定效应因素的丙戊酸钠PPK模型。王化明等[38]回顾性收集111例服用VPA的癫痫患者资料,考察固定效应因素对VPA清除率的影响,发现CYP2A6野生型比CYP2A6突变型患者的VPA清除率高,用非线性效应混合模型(NONMEM)建立了包含CYP2A6基因型的最终PPK模型:

Jiang等[39]收集了包含287例服用VPA的癫痫患者,用NONMEM法建立了包含CYP2C19*2/*3和CYP2C9*3基因型的PPK最终模型:

用NONMEM软件可以更准确的得出CYP2C9和CYP2C19对VPA的代谢有显著影响。有研究还发现VPA在体内的代谢可能与CYP2D6、UGT1A3、UGT1A4及UGT1A9等基因多态性有关,但由于这方面研究较少,因此,将这些基因多态性作为影响因素引入PPK模型的有关研究尚未见报道。

5 小结

VPA作为临床上常用的一线广谱抗癫痫药,由于其治疗窗窄、个体差异大,超过有效治疗血药浓度易发生不良反应,需要进行治疗药物监测,其目的就是实现临床个体化给药,PPK的研究是设计个体化给药方案的有效方法。将药物基因多态性因素引入PPK模型,不仅能研究一般生物学特征对药物代谢的影响,还能定量考察基因多态性对药物代谢的影响,指导临床开出“基因合适”的处方,使患者得到最佳治疗效果,预警患者发生肝损伤不良反应,从而达到真正的“个体化用药”目的。现在大部分研究集中在CYP2C9、CYP2C19、CYP2A6、CYP2B6、UGT2B7和UGT1A6等基因多态性对VPA代谢的影响,而将基因多态性引入到PPK模型中的研究较少,对影响VPA药物代谢的CYP450酶和UGT酶的遗传多态性在VPA疗效和不良反应还有待更进一步深入的研究,UGT代谢酶基因多态性的研究及将药物基因组学引入PPK模型中是未来值得研究的热点。

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