赵玉立,郭俊杰

(山西省中医院,山西 太原030012)

泌乳素是具有高度通用功能的多肽,与泌乳、繁殖、代谢和免疫调节相关。近年来,泌乳素对葡萄糖稳态和胰腺β细胞功能的影响逐渐引起临床关注。本文对泌乳素在糖代谢中的作用进行综述。

1 泌乳素的合成及其主要影响因素

泌乳素的合成和分泌主要受下丘脑多巴胺能途径的调节,下丘脑弓状核和室旁核分泌泌乳素抑制因子,多巴胺对泌乳素细胞有张力性抑制作用,即多巴胺作用于泌乳素细胞表面的多巴胺D2受体,抑制泌乳素的生成和分泌。除垂体外,泌乳素可在多个器官生成,不同类型产泌乳素细胞均表达泌乳素受体(PRLR),说明泌乳素具有激素和细胞因子双重作用。

多巴胺结合的膜受体属于七跨膜结构域G蛋白偶联受体家族。已经克隆的5种多巴胺受体亚型,分别为D1和D2样亚家族,D1R和D5R属于与刺激性G蛋白偶联的D1亚家族,D2R、D3R、D4R属于D2亚家族,并与抑制性G1/G0蛋白偶联。D2R以短(D2S)和长(D2L)同种型表达,这两种异构体与多巴胺结合具有相似的亲和力,但优先与不同的第二信使结合。

垂体泌乳素细胞D2R主要表达D2L,抑制泌乳素合成和释放、垂体泌乳素细胞增殖,泌乳素被认为是参与食物摄取和脂质堆积的代谢激素。D2R在胰腺β细胞中表达并抑制胰岛素分泌[1]。葡萄糖诱导胰岛β细胞电压门控Ca2＋通道的开放,引起Ca2＋内流和Ca2＋依赖性胰岛素胞吐作用。而多巴胺可减少细胞膜去极化及胞质Ca2＋内流,减少由葡萄糖诱发的胰岛素分泌。

从生物学角度分析,泌乳素可能是介导妊娠和哺乳期摄食增加的主要因素。高泌乳素水平可能是孕期和哺乳期女性食欲过盛的原因。泌乳素与泌乳素特异性D2R敲除小鼠的体质量增加与肥胖相关[2]。因此,具有降低血清泌乳素作用的多巴胺药物可能阻止食欲过盛和脂肪生成。

使用条件突变缺乏垂体泌乳素细胞D2R的雌性小鼠(lacDrd2KO)的实验研究指出多巴胺对葡萄糖稳态的间接作用,这些小鼠具有完整的胰腺和中枢D2R,但显示慢性高泌乳素血症和垂体泌乳素细胞增生,导致食欲增加、体质量增加、脂肪组织增生及葡萄糖耐量异常[2]。在中枢D2R存在的情况下,突出显示由于垂体泌乳素细胞D2R的破坏,逐渐升高的泌乳素水平导致食欲增加和脂肪生成效应。中枢多巴胺能“奖励”途径有助于食欲控制与经典的能量稳态系统结合,特别是从腹侧被盖区到伏隔核的多巴胺能投射与药物成瘾相关。中枢D2R减少的人更易于发生强迫行为,包括食物摄入、食物或药物成瘾[3]。在这方面,肥胖个体的纹状体D2R可用性降低,多巴胺神经传递缺陷[4],提示对食物的过度消耗有可能是神经的适应性反应。

尽管研究人类D2R基因突变和肥胖关系的数据仍然有限,但多数证据表明,超重与功能缺失突变有关联。从肥胖的相反状态分析,神经性厌食症患者纹状体D2R水平增加,且神经性厌食与多种D2R多态性之间存在关联。此外,肥胖患者减肥手术(胃旁路)后可观察到纹状体D2R密度增加,研究提出使用多巴胺激动剂治疗可改善肥胖[5]。

啮齿类动物中纹状体和下丘脑多巴胺受体活性降低,导致补偿性食欲过盛,体质量激增。因此,人类和啮齿动物中的很多数据指向多巴胺能系统是调节食物摄取的关键因素,且暴饮暴食通常与肥胖症和葡萄糖代谢改变相关。一项研究评估了25 000例(8 148例2型糖尿病组和17 687例对照组)队列中,D2R多态性与葡萄糖刺激的胰岛素分泌之间的关系[6]。在这项研究中,rs1800497在Drd2/ANKK1位点的单核苷酸多态性与女性2型糖尿病的风险关联性显著增加,在男性中则没有相关性,rs6275单核苷酸多态性在D2R基因位点上与葡萄糖刺激的胰岛素早相分泌增加也仅在女性中存在关联性,表明与D2R有关的2型糖尿病易感基因存在潜在的性别特异性。

2 PRLR在胰岛β细胞增殖中的作用

PRLR在胰腺β细胞中高度表达。怀孕期间代谢需求增加,为保持糖代谢平衡,PRLR对怀孕期β细胞的扩增具有重要作用。β细胞质量的上升与妊娠中期泌乳素的增加的相关性,导致了泌乳素和胎盘泌乳素驱动β细胞分化假说的提出。支持这一假设的细胞研究显示,泌乳素可增加β细胞上的PRLR表达,诱导β细胞复制和增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS),为体内研究提供了进一步证据。PRLr-/-小鼠β细胞体积、密度减少,葡萄糖耐量受损,胰岛素分泌减少,胰岛仅含20%～35%的胰岛素。同样,杂合小鼠葡萄糖耐量受损,受母体基因型影响,具有杂合母亲的小鼠损伤更明显。这让人联想到人类的妊娠糖尿病,已经有研究发现妊娠糖尿病会增加其下一代患病的风险[7]。

体外和体内研究为泌乳素对胰岛基本通路的影响提供了数据。泌乳素主要通过JAK2-STAT5通路调节胰腺β细胞的功能。沉默STAT5b的Adsh-STAT5b感染细胞显示胰岛素信号传导减少。此外,注射AdshSTAT5b的小鼠肝脏中葡萄糖耐量、葡萄糖清除率和胰岛素信号传导降低[8],其中胰腺β细胞STAT5a/b缺失的小鼠β细胞发育没有明显缺陷,但老年和怀孕小鼠则有轻度糖耐量受损。该表型比在PRLr-null小鼠中观察到的表型更温和,表明单独的STAT5不能全面解释泌乳素对β细胞的所有影响。

被激活的PRLR作为枢纽,将不同信号转导途径连接到核蛋白。胰岛素相关底物蛋白(IRS1-3)就是其中之一,IRS1-3作为信号适配器,允许募集Akt和磷酸肌醇-3激酶(PI3K)的信号衔接子,激活信号级联(如MAPK)和基因转录。泌乳素最可能通过JAK2诱导IRS蛋白的磷酸化。反义泌乳素受体则阻止蛋白的磷酸化。

泌乳素诱导途径的下游靶标包括葡糖激酶[9]、细胞周期蛋白(如细胞周期蛋白D2)和转录因子[如叉头蛋白D3(FOXD3)]。葡萄糖激酶调节葡萄糖代谢中的限速步骤,即使在没有葡萄糖的情况下,其在泌乳素处理的细胞中表达依然增加,这种机制是STAT5依赖性,从而导致胰岛素分泌增加。PRLR-siRNA治疗可减少INS-1细胞中的细胞周期蛋白D2的表达,细胞周期蛋白D2敲除小鼠不耐受葡萄糖。PRLr＋/-小鼠具有正常的CCND2表达水平。胰腺Fox D3特异性缺失导致小鼠发生妊娠糖尿病,其特征在于葡萄糖耐量减少,β细胞质量和增殖减少[10]。PRLr＋/-小鼠的野生型后代FOXD3和Akt磷酸化均下降,表明FOXD3是Akt介导β细胞增殖的主要驱动。

PRLR对胰岛的作用,部分是通过调节肿瘤抑制蛋白menin介导。在正常状态下,menin调节细胞周期蛋白依赖性激酶p27和p18的表达,抑制胰岛增殖。然而,在怀孕状态下,menin、p27和p18减少,胰腺β细胞增殖增加。PRLr＋/-小鼠p18升高,而IRS2和Akt表达不会增加。结合以前研究发现,泌乳素通过激活STAT5,增加BCL6介导的MEN1转录抑制,提示在PRLr＋/-小鼠观察到的β细胞质量减少,可能是泌乳素通过menin的介导,作用于胰腺β细胞内的Akt和JAK-STAT通路而产生的效应[10]。

怀孕期间泌乳素还可诱导其他调节器,包括5-羟色胺合成中限速酶色氨酸羟化酶(TPH1)增加,低色氨酸饮食的小鼠孕期具有轻度的糖耐量受损,但仍存在争议。此外,泌乳素治疗显示,怀孕期间TPH1表达和血清素合成增加,而胰岛素瘤细胞PRLR的降低会减少TPH1表达[8]。SCHRAENEN等[11]表明,在胰岛亚群中由PRLR-JAK2-STAT5诱导的类似TPH1增加,与对照小鼠相比,TPH1-null小鼠的β细胞增殖没有差异。GOYVAERTS等[12]提出这种差异可能是由于研究这些效应的小鼠品系不同,或血清素诱导的效应可以通过不同的机制介导,如β细胞表达的β去极化5-羟色胺门控阳离子通道,降低怀孕期间葡萄糖刺激的胰岛素分泌阈值。这些发现突出了进一步研究人胰岛中5-羟色胺功能及PRLR发挥作用的需要。

研究表明,妊娠时泌乳素在调节β细胞变化中起关键作用,但在人体中尚未被证实。慢性高泌乳素血症的研究表明,患者具有餐后高胰岛素血症和对葡萄糖的过度胰岛素分泌反应[13]。此外,研究证实泌乳素受体SNPS和妊娠期糖尿病显著相关。然而,其他研究不能证明类似的效果,可能是由于PRLR和胰岛素受体之间的复杂交叉,需要进一步的研究确定泌乳素在人适应怀孕需求时对胰腺的作用。

3 PRLR在脂肪组织中的作用

与胰岛一样,怀孕和哺乳期间脂肪细胞必然经历巨大变化,包括神经元改变增加食物摄取和脂肪存储再分配以满足能量需求。在这些时期脂肪存储分布从腹部组织转移到乳腺[14]。与这种脂肪再分布一致的是在妊娠中后期的泌乳兴奋,提示泌乳素在该过程中的作用。PRLr-/-雌性小鼠在16周后体质量增速减缓,腹部脂肪储存减少,空腹血浆的脂肪细胞因子瘦素水平降低。

已有研究探析泌乳素在棕色脂肪组织(BAT)的脂肪细胞分化中的作用[15]。棕色脂肪组织介导新生儿体温调节所需的适应性产热过程。解偶联蛋白-1(UCP1)转移线粒体膜上质子梯度产生的热量在这个过程中起至关重要的作用。新生PRLR缺失小鼠的棕色脂肪组织与野生型同窝仔相比显著减少,且其棕色脂肪细胞的三酰甘油含量减少。此外,这些小鼠对冷刺激更敏感,参与生热过程的UCP1及参与脂肪细胞分化的基因[如过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)]表达降低。新生PRLr-/-小鼠棕色脂肪组织中线粒体较小。PRLR过表达减缓分化前脂肪细胞的棕色脂肪组织分化和PRLR恢复,UCP1和PPARγ蛋白表达,表明PRLR在调节棕色脂肪组织分化中的关键作用。此外,IGF2可能介导PRLR-STAT5下游脂肪细胞的生长。

瘦素调节食物摄取,瘦素受体与PRLR共享信号传导途径。哺乳期血浆瘦素水平降低40%[11]。此外,妊娠期大鼠和小鼠瘦素抵抗是由于在此期的泌乳增加。PRLR和瘦素受体在下丘脑和脑干中共享表达位点,因此,受体之间可能存在串扰。活化PRLR诱导细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)蛋白表达增加,其直接抑制瘦素受体下游的STAT3介导途径[12]。然而,其他研究表明,PRLR和瘦素受体之间没有相互作用,如暴露于瘦素拮抗剂的PRLr-/-小鼠表现正常。这种差异出现的原因可能是泌乳素介导的效应需要胰岛素共表达[16]。

在人体中,由抗精神病药物或泌乳素瘤引起的持续性高泌乳素血症与体质量增加和胰岛素抵抗相关。使用多巴胺激动剂如溴隐亭后可以纠正[17]。此外,靠近PRL基因的两个单核苷酸多态性与肥胖的风险增加有关[18]。

4 小结

泌乳素在糖代谢中发挥着重要的作用,或参与多巴胺受体作用通路,或PRLR通过多种因子调节糖代谢,或作用于脂肪细胞参与脂肪分布、产热、调节胰岛素敏感性。目前,泌乳素和葡萄糖代谢的相关作用主要来源于实验研究,相关人群研究主要集中在高泌乳素血症人群和妊娠、哺乳期女性,在人群中对糖代谢的影响尚待进一步研究。