杨荣荣，毛欣彤，胡丽丽,2＊，翁怀林，王庆娥

（1.徐州医科大学附属医院 药学部，江苏 徐州 221000；2.徐州医科大学临床学院，江苏 徐州 221000；3.徐州医科大学药学院，江苏 徐州 221000）

0 引言

随着中药注射剂的广泛应用，其不良反应事件报道呈增多趋势，2018年国家不良反应监测中心数据显示：中药占药品不良反应/事件报告的14.6%；中药占严重不良反应/事件报告的8.7%。艾迪注射液是一种中药复方制剂，以斑蝥为君药，以刺五加、黄芪、人参为佐药。主要成分为刺五加多糖、去甲斑蝥素人参皂苷、黄芪皂苷等[1]。具有消淤散结、清热解毒之功效，常作为辅助用药用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。艾迪注射液的成分复杂，临床中不规范用药容易发生严重不良反应，甚至致死[2-3]。大多数医院都是西医使用艾迪注射液，对中医理论知识了解较少，乱用现象较常见，不仅影响临床疗效，还可能增加不良反应事件的风险[4]。国内有研究报道，艾迪注射液临床适应证存在超出说明书情况，临床用法与说明书规定不符情况[5-6]。本研究通过调查我院2018和2017两年同一时段住院药房、静脉配置中心（PIVAS）配发肿瘤内科艾迪注射剂医嘱，分析不合理使用艾迪注射液情况，提出干预措施，为促进艾迪注射液规范用药提供参考，为信息化限制医嘱提供经验。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过电子病历管理系统和PIVAS审方系统抽阅医嘱，临床药师持续监护、评估用药后即时不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）。

入选标准：①患者恶性肿瘤诊断明确；②首次使用艾迪注射液；③肿瘤内科2017年1月至2017年4月（住院药房组）；④肿瘤内科2018年1月至2018年4月（静脉配置组）。

排除标准：①非首次使用过艾迪注射液；②未明确恶性肿瘤诊断；③有精神系统疾病，认知功能障碍患者不能配合监护；④其他原因不能入组的情况。

1.2 资料基本信息

227例住院药房医嘱，181例静配中心医嘱，年龄19～84岁，男女比例住院药房组为0.54:1，静配组为0.83:1。两组年龄、性别、身高、体重差异无统计学意义（P＞0.05），如表1。

表1 408例使用艾迪注射液患者的年龄和性别等分布情况

1.3 评价依据

本研究参考艾迪注射液说明书（贵州益佰制药），查阅Pubmed、万方和维普等数据库的相关文献报道，从药物适应证，用法、用量，溶媒选择，疗程等开展点评，评价艾迪注射液临床使用合理性，监护艾迪注射液临床不良反应，评估PIVAS信息系统对规范使用的有效性和局限性。

1.4 统计学方法

通过SPSS 19.0等软件对数据进行统计分析，计量资料用（）表示，计数资料用（%）计算。通过对住院药房组和PIVAS组数据的对比，分析静脉配置中心对合理用药的促进作用。采用卡方、t检验对艾迪注射液合理情况进行对比分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 艾迪适应证

2018年PIVAS组艾迪注射液总使用量有所下降，如图1。我院临床普遍存在用于小瘤种的现象：胸腺瘤、黑色素瘤、前列腺癌、畸胎瘤、下咽神经内分泌肿瘤、鼻咽癌等，较难干预。

图1 2017年和2018年1-4月份使用艾迪注射剂瘤种的对比

2.2 溶媒使用情况

408次医嘱溶媒方面，静配组和住院药房组使用最多的均为250 mL 5%葡萄糖注射液，分别占86.19%和73.13%。住院药房组使用溶媒种类较复杂，占比多，比如：钠钾镁钙葡萄糖注射液＞0.9%氯化钠注射液＞250 mL木糖醇注射液等，同时存在果糖注射液、转化糖注射液和混加浓电解质等。而PIVAS使用溶媒种类仅为3种，依次为：5% 葡萄糖注射液＞木糖醇注射液＞0.9%氯化钠注射液；静脉配置中心医嘱干预后溶媒乱用的情况明显减少（P＜0.05），更加符合说明书要求，如表2。

表2 408次医嘱中艾迪注射液溶媒使用情况（n,%）

按说明书要求，艾迪注射液溶剂使用量在50～100 mL，溶媒剂量为500 mL。227例住院药房组仅1例为80 mL加入500 mL溶剂符合说明书规定，但溶媒选择不符合说明书，使用频次最多的为40 mL（占93.83%）；静脉配置中心溶剂用量仅两种，也以40 mL为主（占97.24%），剂量不足现象普遍存在。但PIVAS医嘱干预后，药液浓度更符合说明书，如表3。

表3 408次医嘱中艾迪注射液使用情况（n,%）

2.3 药物混加情况

227例住院药房医嘱，存在同瓶混加其他药物的情况70例（占30.84%），其中混加最多药物为氢化泼尼松（占28.20%），其余存在少数混加维生素C，此外有1例患者混加4 mg唑来膦酸注射液，如表4。静脉配置中心181例医嘱，均未出现同瓶混注现象，可知经静脉配置中心医嘱审核和干预后，杜绝了不合理的混加药物现象。

表4 住院药房存在70例艾迪注射液药物混加其他药物情况（n,%）

2.4 用药疗程

408次独立医嘱，以10 d为梯度分段，可见本院疗程主要分布于10 d以下（住院药房占92.07%，静配中心占85.09%）。静脉配置中心使用天数出现最多次为2 d（占16.9%），平均使用天数为（6.28±3.45）d，最少使用天数为1 d，最长使用天数为36 d；住院药房使用天数出现最多次为6 d，占13.28%，平均使用天数为（7.15±5.27）d，使用最少天数为1 d，使用最多天数为70 d。对照说明书，住院药房组和PIVAS组均存在疗程不规范，如表5，药学监护知疗程短和住院时间相关。

表5 两组艾迪注射液使用疗程情况（n,%）

2.5 ADR发生情况

住院药房组出现不良反应11次，总发生率为4.84%，主要表现为全身皮疹，面色发红（2.20%），其次为胃肠道反应，如恶心、纳差等（1.76%）。PIVAS组181例患者中，出现不良反应4次，总发生率为2.21%。近期ADR，静脉配置中心进行医嘱干预后不良反应发生率明显降低，两组差异有统计学意义（P＜0.05），如表6。

表6 两组艾迪注射剂不良反应发生情况（n,%）

3 讨论

我院艾迪注射液的使用患者中，以妇科恶性肿瘤（尤以乳腺癌）最高，其余依次为肺癌、胃癌、食管癌等，也有少数用于睾丸癌、肉瘤、畸胎瘤、纵膈肿瘤、黑色素瘤等情况。本调查发现对于说明书未指定瘤种，如：胃癌和食管癌使用者较多。根据肖大树等人所做的艾迪注射液联合化疗用于治疗胃癌的研究中发现，联用艾迪注射液化疗比单纯化疗的胃癌患者生活质量得到了改善、化疗的毒副反应减轻[7]；严虹霞等人研究的单一化疗和使用艾迪注射液联合化疗用于晚期食管癌，发现联用艾迪注射液化疗可以改善患者NKT细胞活性，减少患者白细胞下降，改善患者细胞免疫功能[8]。虽然说明书中虽未提及胃癌、食管癌的适应证，但有相关方面报道佐证。艾迪注射剂说明书提及可用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等，涉及瘤种宽泛，瘤种限制不足，易造成滥用，存在缺乏循证证据应用的情况。

住院药房发药医嘱中，不符合说明书溶媒主要为：钠钾镁钙葡萄糖注射液，其他如：木糖醇、果糖注射液等。钠钾镁钙葡萄糖注射液是富含Na＋、K＋、Mg2+、Ca2＋的复方制剂，用以补充患者电解质，临床上使用时常存在配伍禁忌[9-10]，未见作为艾迪注射液溶媒使用相关报道，由于艾迪注射液作为中药复方制剂，成分复杂，以钠钾镁钙葡萄糖注射液作为溶媒时，有可能与其中金属离子发生发应，存在配伍禁忌风险。而且说明书未规定可以使用木糖醇、钠钾镁钙葡萄糖注射液作为溶媒，查阅文献也未见相关安全性研究的报道。寻志坤等[11]对门诊所用中药注射液的研究指出，溶媒选择不恰当会导致不溶性微粒增加，进而引起各种肺栓塞等不良反应，影响患者治疗。静脉配置中心干预后，艾迪注射液的溶媒种类的选择更符合说明书要求，更加规范。

住院药房组和PIVAS组溶媒剂量为250 mL，艾迪注射剂用量上不足量情况（＜50 mL）两组占比大，从体积比来看，艾迪注射液与其溶媒的体积比应该在0.111～0.25，浓度未超标但不足量；当＞50 mL时浓度超标。盛国明[12]对中药注射剂的安全性分析研究指出，溶媒量不足有可能会导致药物浓度过高，中药注射剂成分复杂，大分子物质含量较多，可能导致不溶性微粒增多，输入患者体内可能导致不溶性微粒堵塞局部血管，引起局部的血流循环障碍、输液反应、静脉炎等不良反应增加。艾迪注射液说明书要求400～450 mL，我院使用时，若要达到规定溶剂量，则需手工调配，此过程会使不溶性微粒增加，从而增加不良反应的发生率，故艾迪注射液说明书的制定存在不合理性，建议提供成品输注剂型。同时，艾迪注射液使用疗程大多均在10 d以下，有的甚至只有1～2 d，不足量，疗程短，不能保障疗效，此种临床应用无意义。

另外，住院药房组还发现存在较多同瓶混加其他药物的情况（占29.57%），主要混加药物为氢化泼尼松20～30 mg，混加维生素C、唑来膦酸等为不合理用药。根据说明书，若用药出现不良反应再次使用时，可同时加入地塞米松注射液5～10 mg，但未指出可以混加氢化泼尼松尤，首次使用更加不适宜激素预防。有研究发现，混合配置药物可导致不溶性微粒增多，进入人体可能引起静脉炎等不良反应[13-14]。艾迪注射液一般不良反应较轻且少见，然其君药斑蝥中含斑蝥素，是其中发挥抗癌作用的主要物质，有强烈的毒性，时有斑蝥使用不当中毒致死的案例发生[15]。通过PIVAS的干预，不合理混加药物消失，临床近期观察ADR降低，提高了患者用药安全性。

总之，艾迪注射液作为目前临床上使用最广泛的肿瘤辅助药物之一，我院使用给药途径、频次和浓度基本符合要求。溶媒选择种类杂乱、混溶药品等不合理用药情况，通过PIVAS信息系统审核干预后予以杜绝。但是，用药疗程仍不能通过信息系统规范，表明信息系统促进合理化用药仍有其局限性。另因客观原因，其溶媒量、溶剂量不足的解决方案需要进一步探索。临床应用时，既然不能保障艾迪注射液足量、足疗程使用，那么其临床应用价值值得进一步探讨，作为重点监控药品，有必要限制其使用。