孙振晓，于相芬

（山东省临沂市精神卫生中心精神科，临沂276005）

奥氮平是一种非典型抗精神病药，可应用于精神分裂症、情感性精神障碍、其他精神病性障碍、痴呆患者的行为紊乱、儿童和青少年中的行为紊乱、边缘型人格障碍等疾病的治疗[1]。随着其在临床上的广泛应用，对其不良反应的认识也不断深化，现将近年来有关奥氮平的不良反应文献报道综述如下。

1 皮肤不良反应

方晓婷等报道1例60岁女性双相障碍患者应用喹硫平800mg/d、丙戊酸钠1 200mg/d治疗疗效不佳，联用奥氮平10mg/d 治疗4天后，患者的腰腹部、背部及四肢出现红色丘疹、斑丘疹，压之褪色，瘙痒明显，部分融合成片，未见水疱，诊断为“多形红斑型药疹”。停用奥氮平，并给予复方醋酸地塞米松乳膏外涂、氯苯那敏片口服对症处理，3天后皮疹消失[2]。Sutar R等报道1例25岁女性精神分裂症患者，产后6个月应用利培酮6mg/d治疗无效，渐停利培酮，加用奥氮平，1周内增至20mg/d，3周后精神症状改善，但面部突发痤疮样皮疹，无瘙痒及红斑，且皮疹随奥氮平的剂量增加而加重[3]。Chepure AH等报道奥氮平致银屑病1例，系42岁女性精神分裂症患者，应用奥氮平5mg/d治疗，10天后增至10mg/d，1个月后皮肤出现鳞状斑块及脓包，皮损出现顺序依次为眼睑、背部、头皮及腿部，先出现鳞状斑块，而后于15天内出现脓包。患者既往无皮肤病病史及家族史，血常规及肝功能检查正常。诊断为急性脓包型银屑病，与奥氮平有关，遂停用奥氮平，改用利培酮治疗，停用奥氮平6～8周皮损消失[4]。亦有奥氮平致光过敏反应及手背皮肤色素沉着的报道[5-6]。

2 过量

Kolarich AR等报道1例17岁男性注意缺陷多动障碍、情感障碍及行为障碍患者因企图自杀一次吞服奥氮平340mg、胍法辛缓释片189mg被监护人送入急诊监护室。查体：呼吸16次/min，外周血氧饱和度98%，血压108/74mmHg，心率58次/min，体温36.1℃，时间、地点定向正常，自我定向障碍，瞳孔3mm，对光反射存在，除心动过缓外，心脏检查正常。入院24小时内心率50次/min，入院第4天心率保持在70～85次/min，站立时有头晕，第5天心电监护发现有窦性停搏，经处理，第6天消失，血流动力学参数正常[7]。Torimitsu S等报道奥氮平过量引起致死性酮症酸中毒伴发肺气肿及皮下肺气肿1例[8]。

3 白内障

Lim CZ等报道1例躯体健康的19岁女性精神分裂症患者应用奥氮平10mg每晚治疗1年8个月，出现进行性双眼视力下降，无眼外伤、红肿及疼痛，伴烦渴及夜尿增多，前房角镜检查示双侧弥漫性皮质性白内障，随机血糖示21mmol/L、糖化血红蛋白17.1%。停用奥氮平，改用氟哌噻吨肌内注射，并应用降血糖药治疗，行人工晶状体植入术，术后患者视力恢复良好、精神症状及血糖均控制良好[9]。奥氮平引起白内障的病理生理机制未明，其通过受体效应导致糖代谢异常可能起到一定的作用。

4 深静脉血栓形成及肺栓塞

典型及非典型抗精神病药均可导致深静脉血栓形成及肺栓塞。Masopust J等报道奥氮平致深静脉血栓形成10例，平均年龄为46岁，其中深静脉血栓形成9例、肺栓塞1例。除抗精神病药因素外，均有深静脉血栓形成的临床或实验室危险因素，如肥胖、吸烟、高同型半胱氨酸血症等，发生于用药3个月内3例、6个月内3例[10]。蒋昌华等报道报道1例75岁女性患者长期服用奥氮平治疗，无肺栓塞的典型高危因素，出现胸闷、乏力、晕厥，经肺动脉CT血管造影提示右肺动脉主干管腔近乎完全性阻塞，经溶栓治疗恢复[11]。奥氮平引起肺栓塞的机制可能与以下因素有关：奥氮平引起镇静、活动减少及体质量增加是肺栓塞的易患因素；奥氮平拮抗5-羟色胺（5-HT）2受体，引起5-HT增加，激发血小板聚集增加，从而增加血栓形成的风险[12]。

5 外周性水肿及心包积液

Arslan M等报道1例51岁女性双相障碍患者，既往因反复抑郁发作，应用多种抗抑郁药治疗，在过去的8个月应用度洛西汀60mg/d及曲唑酮100mg/d治疗，因出现躁狂发作，停用这些药物，加用奥氮平10mg/d，2周内增至15mg/d，增量2天后患者出现双下肢、膝关节及双手水肿，受累区域皮肤无红斑、溃疡及颜色改变。患者无心脏病及其他躯体疾病史，肾功能、肝功能、甲状腺功能、血常规、血电解质、X线胸片及心电图检查均无异常。心脏彩超示心包积液。因患者无发热、胸痛、呼吸困难及咳嗽症状，血肌钙蛋白、血沉、血细胞计数及C反应蛋白均正常，排除心包炎，考虑为奥氮平所致。停用奥氮平，加用利培酮治疗，停用奥氮平2周内，外周性水肿及心包积液消失[13]。Kuppili PP等报道奥氮平致眼睑水肿1例[14]。

6 急性胰腺炎及无症状性血清淀粉酶升高

已有多例奥氮平致急性胰腺炎的报道[15]，而其引起无症状性血清淀粉酶升高的报道甚少。孙振晓等报道1例50岁女性中度抑郁发作患者，既往身体健康，无烟酒及其他物质滥用史，入院时血脂、血糖正常，也没有其他引起胰腺炎及血清淀粉酶升高的危险因素，在应用度洛西汀肠溶片80mg/d合并奥氮平5mg/d治疗24天后出现血清淀粉酶升高，无腹痛、恶心、呕吐及发热等症状，无Cullen征及Turner征，停用奥氮平，继续应用度洛西汀肠溶片并合并曲唑酮治疗，13天后血清淀粉酶恢复正常，期间度洛西汀肠溶片的剂量保持不变，提示系奥氮平所致的血清淀粉酶升高[16]。

7 泌尿生殖系统不良反应

7.1 血尿

宋秀花等报道1例57岁女性精神分裂症患者，体格检查及血常规、血生化、尿常规、腹部B超、心电图检查未见异常。给予奥氮平10mg/d治疗，8天后突然出现尿频、尿急、尿色红，体检发现右侧腰部叩击痛、体温正常，给予急查尿液分析及沉渣，结果显示尿潜血2+、白细胞+、红细胞165个/μl、白细胞31个/μl，考虑可能为尿路感染。给予吡哌酸500mg/次，3次/d对症处理；将奥氮平减至5mg/d，7天后复查尿液分析及沉渣，结果显示正常，渐将奥氮平加至20mg/d，14天后再次出现血尿，觉尿频、尿急、尿色红，再次复查尿液分析及沉渣，结果示尿潜血3+、白细胞2+、红细胞15 854个/μl、白细胞41个/μl，考虑为应用奥氮平引起的不良反应。给予头孢氨苄0.5mg/次，3次/d对症处理，并渐停用奥氮平，换用利培酮渐加至6mg/d，病情逐渐好转，未再出现血尿[17]。

7.2 自发性射精

Yektas C等报道1例12岁7个月男性轻度精神发育迟滞伴极早发精神分裂症患者应用奥氮平5mg/d，后增至10mg/d，14天后出现自发性夜间射精，停用奥氮平3～4天后自发性射精消失，改用阿立哌唑20mg/d治疗，未再出现[18]。

7.3 难治性急性缺血性阴茎异常勃起

Farag M等报道奥氮平致难治性急性缺血性阴茎异常勃起1例[19]。

8 内分泌代谢系统不良反应

8.1 高泌乳酸血症

高泌乳酸血症是指血清催乳素水平＞1.14nmol/L，临床表现为男性乳房女性化、女性乳房胀痛、溢乳、月经失调症状、性功能障碍、骨质疏松症及代谢障碍等，也可无症状[20]。Barata PC等报道2例女性患者应用奥氮平治疗24周后出现高泌乳素血症的相关症状，换用阿立哌唑后泌乳素恢复正常，其相关症状消失[21]。

8.2 低钠血症

Sachdeva A等报道1例45岁女性精神分裂症患者应用奥氮平10mg/d治疗1个月后出现恶心、畏食、乏力，无呕吐及腹泻，2周后出现肌肉痉挛、步态不稳及定向力波动，查血钠120mmol/L，肝肾功能、血钾、血糖、血脂及蛋白正常。经补钠治疗，2天后血钠升至140mmol/L，继续应用奥氮平治疗，1周后又出现低钠，停用奥氮平3天后血钠恢复正常[22]。Anil SS等报道1例双相障碍患者应用低剂量奥氮平后迅速出现抗利尿激素分泌不当综合征，出现低钠血症[23]。

8.3 低钾血症

李华林报道2例男性患者，年龄分别为24和28岁，诊断为氯胺酮依赖综合征及甲基苯丙胺依赖综合征，应用奥氮平5mg/d治疗6天后出现上下肢无力、行走困难、双下肢肌张力减弱、肌力4级，监测血钾分别降至2.50及2.93mmol/L，经停用奥氮平，给予补钾治疗后恢复。奥氮平引起低血钾的机制可能是其通过干扰糖代谢，导致糖原在细胞内堆积，通过渗透作用使钾离子进入细胞内，引起血浆中的钾浓度降低[24]。

8.4 横纹肌溶解症

横纹肌溶解症是指一系列影响横纹肌细胞膜、膜通道及其能量供应的多种遗传性或获得性疾病导致横纹肌损伤，细胞膜的完整性改变，细胞内容物漏出，多伴有急性肾衰竭及代谢紊乱，其常见的临床症状为肌痛、肌无力、血清肌酸激酶升高，肌电图提示肌源性损害，肌肉活检显示非特异性炎症表现。李方捷等报道1例75岁老年女性患者应用奥氮平2.5mg/d与卡巴拉汀6mg/d治疗3月余，出现横纹肌溶解症伴肝损伤，患者左腿乏力，谷草转氨酶607U/L，肌酸激酶（CK）36 174U/L。停用奥氮平与卡巴拉汀后，CK值与AST值呈持续性下降。奥氮平导致横纹肌溶解症的机制可能为药物相关的肌病，奥氮平作用于H1、5-HT2A和D2受体，组胺H1受体拮抗剂作用于肌纤维膜，可促进钠通量进入细胞，从而消耗细胞内ATP的激活能量依赖性Na+，K+-ATP酶。此外，细胞内的钠浓度升高可提高钙水平，激活细胞内的蛋白水解酶，进一步损伤肌内细胞。另外，5-HT2A受体拮抗剂可以阻止骨骼肌对葡萄糖的吸收，提高其CK的渗透率[25]。

9 血液系统不良反应

9.1 中性粒细胞减少

陈伯鑫等报道1例32岁男性伴有精神病性症状的躁狂发作患者，体检及血常规检查正常。急性期应用氯丙嗪注射液治疗3天、丙戊酸钠缓释片合并奥氮平治疗2周，疗效欠佳，合并氯丙嗪治疗。入院1个月时采用丙戊酸钠缓释片0.3g/d、奥氮平20mg/d、氯丙嗪400mg/d治疗，患者的情绪稳定、幻觉妄想消失，但出现困倦，逐渐减少氯丙嗪的剂量。入院2个月时停用氯丙嗪，病情稳定，过度镇静好转。继续应用奥氮平及丙戊酸钠缓释片治疗，复查血常规示白细胞计数3.4×109/L、中性粒细胞比率37.5%、中性粒细胞数1.3×109/L，9天后复查血常规示白细胞计数 3.1×109/L、中性粒细胞比率35.4%、中性粒细胞数1.1×109/L。停用奥氮平，单用丙戊酸钠缓释片治疗，4天后复查血常规示白细胞计数5.0×109/L、中性粒细胞比率56.1%、中性粒细胞数2.8×109/L。之后因精神症状反复，再次予以奥氮平治疗，症状好转，血常规检查再次出现中性粒细胞减少，经停用奥氮平后，多次复查血常规未见异常[26]。

9.2 白细胞及血小板减少

Malik YK等报道1例62岁男性精神分裂症患者，血常规检查示白细胞9.4×109/L、血小板130×109/L，血生化检查正常。应用奥氮平5mg/d治疗，3周内增至15mg/d，精神症状改善，6周后患者出现过度疲乏，复查白细胞2.6×109/L、血小板45×109/L，患者无发热及躯体感染征象，停用奥氮平1周后白细胞及血小板恢复正常[27]。

9.3 血小板增多症

俞敏报道1例41岁男性肺挫伤、血气胸、多发骨折及多处软组织挫裂伤患者，急诊予清创缝合术及胸腔闭式引流术，血小板271×109/L，术后出现呼吸窘迫综合征，予气管插管转入重症监护室，因出现谵妄，给予奥氮平10mg/d治疗，1周后血小板395×109/L，且持续增高，至2周时升至784×109/L，停用奥氮平，口服阿司匹林肠溶片抗血小板治疗，停用10天后，血小板降至 317×109/L[28]。

9.4 嗜酸性粒细胞增多及胸腔积液

Huang J等报道1例70岁男性阿尔茨海默病患者应用奥氮平10mg/d治疗2个月后出现气短、胸痛、胸腔积液，患者意识清晰、生命体征正常。血常规检查示白细胞9.5×109/L，嗜酸性粒细胞10.9%，C反应蛋白11.9mg/L，乳酸脱氨酶218U/L。肝功能、肾功能、凝血功能正常，肿瘤标志物、类风湿因子、结核抗体、血吸虫抗体试验均为阴性，无发热及皮疹，胸腔穿刺液检查示白细胞6.0×109/L、嗜酸性粒细胞43%，停用奥氮平6个月后缓解[29]。

10 神经系统不良反应

10.1 肌无力

汪春运报道1例14岁女性精神分裂患者应用奥氮平20mg/d近10个月出现咀嚼无力、吞咽困难，减至10mg/d，加用异丙嗪50mg/d、丙戊酸钠0.4g/d，2个月后吞咽困难缓解，但咀嚼困难疗效不明显，应用苯海索治疗无效，将奥氮平减至7.5mg/d，减量3个月后咀嚼能力改善，5个月后咀嚼能力完全恢复。奥氮平有拟谷氨酸N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体作用，导致神经兴奋性中毒，如果损伤锥体细胞的运动神经元，可导致肌无力[30]。

10.2 迟发性运动障碍

迟发性运动障碍是由多巴胺受体拮抗剂引起的迟发的医源性运动障碍，临床表现以不自主的、有节律的刻板运动为主要特征。多数表现为“口-舌-颊三联征”，也可表现肢体不自主摆动、无目的抽动、舞蹈样指划动作、手足徐动、四肢躯干的扭转性运动等[31]。张婷婷等报道1例19岁男性精神分裂症患者，体格及辅助检查未见明显异常，应用奥氮平片5mg/d，2 周后调整为20mg/d，患者的精神症状消失，但出现口、唇、舌不自主运动及不自主磨牙不能自控，面部有肌张力障碍。给予异丙嗪 75mg/d，逐渐将奥氮平更换为利培酮3mg/d、喹硫平600mg/d口服，2周后患者的口、唇、舌不自主运动，不自主磨牙及面部肌张力障碍消失[32]。

10.3 迟发性肌张力障碍

迟发性肌张力障碍是长期应用抗精神病药所致的锥体外系不良反应之一，表现为单个或多个随意肌自主运动障碍，或因自主运动困难所致的姿势变样[33]。孙振晓等报道1例20岁女性精神分裂症患者，既往无肌张力障碍病史及家族史，在应用奥氮平20mg/d治疗1.5年后出现颈部发硬、向左扭转歪斜，将奥氮平逐渐减量，每次减少2.5mg，在3周内停用，氯氮平自25mg/d渐增至125mg/d治疗，并加用乙哌立松50mg，每日3次。2个月后复诊，患者的精神症状稳定，仍存在颈部向左扭转歪斜[34]。

10.4 癫痫发作

Uvais NA等报道1例23岁女性精神发育迟滞伴发精神分裂症、强迫障碍的患者，应用奥氮平20mg/d合并氟西汀治疗3个月内出现强直阵挛发作，将氟西汀改为艾司西酞普兰10mg/d，2个月后又出现癫痫发作，脑电图示前额叶区域弥漫性慢波。停用奥氮平，改为利培酮合并艾司西酞普兰，加用卡马西平及劳拉西泮治疗，未再出现癫痫发作[35]。

11 恶性综合征

恶性综合征（malignant syndrome，NMS）是一种严重的药物不良反应，以肌强直、震颤、发热、自主神经功能紊乱、精神状态改变、白细胞及肌酸激酶水平升高为特征。非典型抗精神病药引起NMS的发生率较低，文献报道，接受奥氮平治疗者的NMS年发生率为0.056‰[36]。胡伟等报道1例48岁女性精神分裂症患者不规律应用奥氮平治疗3个月，出现缄默不语、发热、体温高达40.3℃、意识不清、肌强直、脉搏120次/min。头颅CT未见明显异常。实验室检查：血常规示白细胞14.55×109/L、肌酸激酶471.0U/L。脑脊液检查未见明显异常。诊断为恶性综合征。停用奥氮平，给予补液支持、物理降温、鼻饲营养，同时胃管注入溴隐亭片1.25g，3次/d等治疗，患者的体温、意识状态、肌张力及血常规、肌酸激酶渐恢复正常[37]。Sahoo MK等报道1例双相障碍患者应用奥氮平5mg/d治疗7年后出现NMS，经溴隐亭治疗缓解[38]。

12 新生儿撤药综合征

新生儿撤药综合征是由于其母亲在孕期因疾病需要或不良嗜好而长期大量服用镇静、麻醉、止痛剂等药物，以致对该药产生依赖性而成瘾。药物通过胎盘被胎儿吸收，使胎儿对该药物产生一定程度的依赖性。新生儿出生后，由于其血中的血药浓度下降，从而出现一系列的神经、消化、呼吸系统症状和体征。文献报道，妊娠期应用精神药物可导致20%～30%的新生儿出现撤药症状[39]。黄金华报道1例刚出生的新生儿，其母亲曾因精神异常服奥氮平治疗，孕期未服药，待产过程中出现脾气暴躁、有攻击行为，为控制病情，在产前15小时口服奥氮平5mg/次，出生2小时患儿出现明显哭闹、哭声尖、不易安抚、反射增强、肌张力增高，考虑新生儿撤药综合征，予以苯巴比妥钠10mg/kg静脉注射镇静后，患儿未再出现激惹、肌张力增高等神经系统兴奋症状，并予以人工喂养、营养支持等对症处理，住院观察7天出院[40]。

13 其他

已有奥氮平致睡行症[41]、发热[42]、多系统萎缩患者应用奥氮平后出现爆破音的报道[43]。

奥氮平的上述不良反应尽管较为少见，但应引起临床医师的高度重视，应熟练掌握药物治疗的适应证及禁忌证，避免滥用药物，且在用药期间应严密观察及评估药物不良反应，做到及时发现、及时处理，确保用药安全。